Nuovo farmaco valbenazina approvato dalla FDA per la discinesia tardiva

Senza titolo, Victor Babeş (1911)

Fonte: dominio pubblico

Questa settimana, la valbenazina è diventata la prima droga approvata dalla Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento della discinesia tardiva. Oggi, Psych Unseen risponde ad alcune domande sul significato di questa notizia.

Cos'è la discinesia tardiva?

"Discinesia tardiva" (TD) è un termine medico che letteralmente significa "movimenti anormali a insorgenza tardiva" ed è specificamente usato per descrivere un disturbo involontario del movimento causato dall'esposizione cumulativa a farmaci antipsicotici e altri farmaci correlati (inclusi alcuni antidepressivi e farmaci usati per trattare la nausea come proclorperazina (Compazine®) o metoclopramide (Reglan®)). La discinesia tardiva è un rischio per chiunque prenda questi tipi di farmaci, che si verificano ad un tasso fino al 1-5% all'anno di esposizione.

Sebbene il termine TD sia talvolta usato genericamente per qualsiasi movimento anormale correlato alla medicina, è più correttamente o precisamente applicato ai movimenti "coreiformi" che sono definiti dalla loro breve ampiezza, irregolarità e sobbalzi. Questi movimenti si verificano tipicamente nella parte inferiore del viso con schiocchi di labbra, protrusione della lingua o movimenti laterali della mascella e così come nelle mani e nei piedi con i cosiddetti movimenti di "piano playing" o "guitar strumming" del dita.

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Nella cultura popolare, Michael J. Fox ha interpretato un personaggio con TD nello show televisivo The Good Wife . Poiché i movimenti di TD possono assomigliare ai movimenti associati ai farmaci presi per il morbo di Parkinson, la scrittura del disturbo nel suo personaggio ha dato allo spettacolo un modo per spiegare i movimenti propri dell'attore.

Nel migliore dei casi, TD è sfigurante e stigmatizzante; nel peggiore dei casi può compromettere la funzione motoria, la parola e persino la respirazione (sebbene in genere non minacci la vita). La discinesia tardiva è meglio gestita attraverso la prevenzione riducendo al minimo l'esposizione non necessaria ai farmaci antipsicotici e prescrivendo i nuovi farmaci antipsicotici di "seconda generazione" che sembrano avere un rischio inferiore rispetto ai farmaci più vecchi. Tuttavia, una volta che si verifica, è spesso irreversibile e non c'è mai stato un farmaco specificamente approvato dalla FDA per il trattamento di TD.

Cos'è la valbenazina?

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La valbenazina è un "inibitore del transaminergico monoionico 2 (VMAT2)" che agisce diminuendo il rilascio di dopamina "presinaptica" in modo che nel complesso ci sia meno dopamina nello spazio tra le estremità dei neuroni dove comunicano tra loro. Poiché la TD è stata concettualizzata come causata dall'esposizione a lungo termine agli antipsicotici che bloccano la trasmissione di dopamina tra i neuroni con conseguente stato di supersensibilità alla dopamina, si pensava che gli effetti della valbenazina sul rilascio di dopamina potessero attenuare gli effetti di tale ipersensibilità. Inoltre, è possibile che diminuendo il rilascio di dopamina, la valbenazina possa aiutare con i sintomi psicotici, che sono più probabili verificarsi quando c'è "troppo" dopamina tra i neuroni, come quando qualcuno usa cocaina o metamfetamine, o quando i pazienti con malattia di Parkinson assumere dopamina come farmaco sotto forma di L-dopa.

La valbenazina non è il primo inibitore di VMAT2 ad essere approvato dalla FDA, è solo il primo inibitore di VMAT2 approvato per il trattamento di TD. Tetrabenazina (nome commerciale Xenazine®) e deutetrabenazina (nome commerciale Austedo®) sono altri due inibitori di VMAT2 già approvati dalla FDA per la malattia di Huntington (una malattia genetica che, come TD, include anche movimenti coreiformi). Si prevede che anche la deutetrabenazina sarà approvata per il trattamento di TD entro la fine dell'anno. Nel frattempo, mentre valbenazina è stata appena approvata dalla FDA, non è ancora stata rilasciata dalla società che la produce. Si prevede che Neurocrine Biosciences rilascerà valbenazina nel prossimo futuro con il nome commerciale Igrezza®.

Che cosa dicono le prove sulla valbenazina come trattamento per la discinesia tardiva?

Lo studio principale che ha portato all'approvazione della valbenazina da parte della FDA è stato recentemente pubblicato online sull'American Journal of Psychiatry . ² Lo studio è stato uno studio di 6 settimane, in doppio cieco, controllato con placebo, con due diverse dosi di valbenazina (40 mg / die e 80 mg / die) aggiunte al trattamento esistente con altri farmaci psichiatrici. I soggetti dello studio erano composti da 225 adulti con malattia mentale ma sintomi psichiatrici stabili e una diagnosi di DT. Il risultato principale dello studio è stato il punteggio totale sulla scala del movimento involontario anormale (AIMS), utilizzato per quantificare la gravità della TD.

Alla fine di 6 settimane, i soggetti trattati con valbenazina 80 mg / die hanno mostrato risultati significativamente migliori rispetto a quelli trattati con placebo in termini di miglioramento del punteggio AIMS. In media, i soggetti trattati con la dose più alta di valbenazina sono migliorati di circa 3 punti nell'AMS e circa il 40% di questi soggetti ha avuto almeno una riduzione del 50% nel punteggio di AIMS.

Gli effetti collaterali sono stati lievi, con sedazione e secchezza delle fauci gli unici eventi avversi che si sono verificati in più del 5% dei soggetti trattati con valbenazina. L'ideazione suicidaria è stata riportata in una piccola minoranza di soggetti trattati, ma era meno frequente di quanto non fosse per i pazienti trattati con placebo.

L'hype che circonda la valbenazina merita?

In uno studio clinico, "significato statistico" è il parametro standard per determinare se un nuovo trattamento è migliore di nessun farmaco (placebo). In questo studio, è stata raggiunta una significatività statistica per la dose più elevata di valbenazina, ma il miglioramento medio della TD misurato dall'AMS è stato modesto a soli 3 punti, lasciando aperta la questione se tale grado di cambiamento sia "clinicamente significativo" o probabile avere un impatto significativo sui sintomi della TD.

Gli autori dello studio commentano questa domanda nella loro discussione, ma il significato clinico può solo essere veramente risolto a livello di un individuo, non basato sulle medie degli studi. Ad esempio, il punteggio AIMS medio per i soggetti dello studio era di circa 10. Con un punteggio totale sull'AIMS che può variare da 0 a 28 in gravità, un miglioramento medio di 3 punti potrebbe avere un significato clinico discutibile e, in effetti, la maggior parte dei pazienti sul più alto la dose di valbenazina è migliorata solo del 10-30% sull'AIMS. Ma quelle medie non tengono conto delle risposte individuali – come menzionato, il 40% di quelle trattate con la dose più alta di valbenazina è migliorata del 50% e alcune sono migliorate del 60-90%. Quel tipo di risposta è molto più probabile che sia clinicamente significativo.

Tetrabenazina e deutetrabenazina, gli altri inibitori di VMAT2 approvati dalla FDA, riportano "avvertenze black box" per il suicidio e la depressione tra i pazienti con malattia di Huntington, quindi l'effetto della valbenazina sui sintomi psichiatrici è stato strettamente monitorato in questo studio. Come già osservato, la suicidalità non si è verificata più frequentemente con soggetti trattati con valbenazina rispetto al placebo e nessun paziente ha riportato depressione come effetto collaterale. I punteggi che misuravano i cambiamenti di umore e i sintomi psicotici non peggioravano con il trattamento attivo. Prove preliminari da questo studio a breve termine suggeriscono quindi che la valbenazina è relativamente sicura per i pazienti con malattia mentale.

Ogni paziente con discinesia tardiva merita una prova di valbenazina?

Per gli psichiatri e altri medici prescrittori, decidere se iniziare un nuovo farmaco si basa sempre su un'analisi dei potenziali rischi e benefici. Sebbene l'impatto della valbenazina su TD per il paziente medio sembra essere modesto, i pazienti con TD clinicamente significativa meritano uno studio di valbenazina fintanto che i rischi noti rimangono minimi. Se la speculazione che la valbenazina potrebbe avere un effetto salutare sui sintomi psicotici si rivela vera, allora ciò fornirebbe una motivazione aggiuntiva per provare la valbenazina come opzione di trattamento aggiuntivo per quelli con TD.

Al momento di decidere se provare un nuovo farmaco, è anche importante considerare come si confronta con altre opzioni di trattamento. Mentre nessun altro farmaco ha mai approvato la FDA per il trattamento di TD, alcuni hanno mostrato la promessa e alcuni sono abitualmente utilizzati attraverso la prescrizione "off-label". Ad esempio, il farmaco antipsicotico Clozapina sembra essere efficace per TD e in particolare per una variante chiamata "distonia tardiva". A causa dei suoi effetti collaterali gravi e potenzialmente pericolosi per la vita, la clozapina è solo approvata dalla FDA per i pazienti con "trattamento refrattario" schizofrenia che non ha risposto ad altri farmaci antipsicotici. Per i pazienti con schizofrenia refrattaria al trattamento che hanno sintomi psicotici persistenti e problematici e sono anche affetti da TD, la clozapina deve essere considerata un'opzione di trattamento. Come la clozapina possa essere paragonata alla valbenazina per il trattamento della TD richiede uno studio diretto "testa a testa".

Tetrabenazina e deutetrabenazina sono altri inibitori di VMAT2 approvati dalla FDA per la malattia di Huntington, ma a differenza della valbenazina, non sono approvati per TD e hanno avvertenze "black box" che devono essere considerate quando si pongono dei rischi contro potenziali benefici.

Solo quanti pazienti con TD dovrebbero ricevere una prova di valbenazina è letteralmente la "domanda da un milione di dollari". La valbenazina non è ancora stata rilasciata, ma come ogni nuovo farmaco, probabilmente sarà costoso quando si tratta di mercato. Raccomandare la valbenazina per un singolo paziente è una decisione relativamente facile da fare per un medico, ma nell'ambito della più ampia portata dell'assistenza sanitaria, il costo finanziario di un nuovo farmaco deve essere valutato rispetto ai suoi modesti benefici medi. Sebbene la prevalenza di TD non sia stata ben quantificata, l'elevato numero di persone negli Stati Uniti trattati con farmaci antipsicotici per una ragione o l'altra suggerisce che il numero di persone con TD può essere misurato a centinaia di migliaia (uno studio ha riportato un tasso di almeno 1,8 per 1000 individui ² ). Ciò significa che il potenziale mercato della valbenazina è considerevole, soprattutto se alcuni medici iniziano a utilizzare la valbenazina "off-label" per non solo il trattamento del DT, ma la prevenzione. La dimensione del mercato potenziale per la valbenazina è il motivo per cui un'azienda farmaceutica ha avuto problemi e spese nello sviluppare il primo trattamento approvato dalla FDA per TD, ma lascia aperta la questione dell'impatto finanziario dell'avvio di un numero così elevato di pazienti su un nuova droga. I sistemi sanitari, le compagnie assicurative e le agenzie governative dovranno riflettere su questo nei mesi a venire.

L'autore non segnala alcun conflitto di interessi relativo all'argomento di questo blogpost, inclusa l'affiliazione con Neurocrine Biosciences o qualsiasi altra azienda farmaceutica.

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