Invecchiamento, genetica e riparazione del DNA

"Il pomeriggio sa cosa la mattina non ha mai sospettato."
– Robert Frost

La vecchiaia è l'ultimo stadio di un processo permanente di cambiamento biologico, intellettuale e spirituale: in molti modi, è il culmine della vita. Capendo, al meglio delle nostre capacità, perché invecchiamo ci aiuta ad affrontare la nostra realtà e iniziare il lavoro di rafforzare il nostro corpo, la mente e lo spirito per il viaggio che ci attende.

Nel secolo scorso, gli scienziati si sono concentrati sui livelli molecolari, cellulari, organici e sociali dell'organizzazione nella ricerca dei meccanismi dell'invecchiamento. Nessuna singola teoria ha giustificato i fenomeni osservati, ma ognuno contiene alcuni indizi allettanti. Sono emerse due linee principali di pensiero. Il primo è che il processo di invecchiamento deriva principalmente da cambiamenti programmati o predeterminati nel nostro codice genetico. Il secondo è che l'invecchiamento deriva essenzialmente dall'atto di vivere – mentre attraversiamo la vita, i nostri processi corporei e l'ambiente esterno causano cambiamenti nei nostri geni e nel funzionamento delle nostre cellule e tessuti. La verità è probabilmente una combinazione di fattori genetici e non genetici.

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Fonte: Mark E. Williams

Non c'è dubbio che i meccanismi genetici hanno un impatto sull'invecchiamento. Le diverse specie hanno una durata di vita molto divergente. Anche razze diverse all'interno della stessa specie mostrano modelli chiari per quanto riguarda la longevità.

In generale, gli esseri umani sono geneticamente cablati per vivere al massimo della salute fino a raggiungere la maturità sessuale. Quindi, dopo il periodo riproduttivo, la salute diminuisce gradualmente fino alla morte. Quindi in qualche modo la nostra genetica è come una sciovia. Ci portano in cima e poi possiamo decidere che tipo di corsa vogliamo da lì. Può essere veloce, eccitante e breve, o forse più piacevole e ricco di eventi.

Ma questo vale per tutto il tuo corpo. Cosa delle tue singole cellule? Hanno anche una durata di vita? Se siamo geneticamente predeterminati ad invecchiare e morire, come potrebbe funzionare questo processo a livello cellulare?

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All'inizio del XX secolo il premio Nobel Alexis Carrel dominò il pensiero scientifico per decenni con il suo intelletto, personalità forte e affermando che le cellule erano immortali. La sua prova è stata una coltura cellulare del cuore di un pulcino embrionale che ha continuato ad essere vitale per più di 20 anni, più a lungo della durata di vita di un pollo normale. Questo fenomeno è anche stato visto numerose volte nelle cellule tumorali umane, che sono state conosciute per sopravvivere per decenni e continuano a dividersi apparentemente indefinitamente.

L'affermazione che tutte le cellule sono immortali morì nel 1965 quando Leonard Hayflick dimostrò che le cellule normali hanno una capacità limitata di dividere (circa 50 divisioni cellulari). Dopo aver raggiunto questo punto, le cellule muoiono o cadono in un periodo di senescenza durante il quale possono rimanere metabolicamente attive ma non possono replicarsi. Le cellule sembrano tenere traccia del numero di divisioni cellulari usando sequenze ripetitive alle estremità dei loro filamenti di DNA chiamati telomeri. I telomeri non hanno funzione genetica se non per segnalare la fine del filo. Puoi immaginarli come una stringa di 50 periodi alla fine di una frase. Ogni volta che il DNA viene copiato, i due fili fanno sì che la doppia elica non si allinei. Viene rimosso un piccolo taglio, accorciando il telomero. Quando il telomero diminuisce con ogni successiva ripetizione, il filamento di DNA raggiunge un punto in cui la cellula non può più dividersi.

Per complicare questa naturale diminuzione del telomero, ci sono modi in cui i telomeri possono essere "artificialmente" allungati o accorciati. Le cellule tumorali, per esempio, hanno spesso un meccanismo che mantiene i telomeri a lungo, permettendo al tumore di crescere indefinitamente. Uno di questi meccanismi è la telomerasi, un complesso enzimatico che allunga i telomeri e viene attivato in circa il 90% dei tumori. I telomeri possono anche essere accorciati dallo stress ossidativo dei radicali liberi (ne parleremo più avanti). In realtà, il danno da radicali liberi può essere un determinante più potente della lunghezza dei telomeri rispetto al numero di divisioni cellulari. Lo stress può anche svolgere un ruolo: i telomeri di individui che si sentono cronicamente stressati hanno dimostrato di essere solo la metà della lunghezza dei telomeri di individui non stressati. Anche l'infiammazione e la carenza di vitamina D possono ridurre i telomeri.

Anche se ora sappiamo che la lunghezza dei telomeri indica alle cellule quante più volte possono dividersi, ciò che è molto meno certo è l'impatto di questo processo sul funzionamento generale del corpo umano. La lunghezza dei telomeri è stata dichiarata associata a artrite, demenza, osteoporosi, malattie cardiache e durata della vita, ma le prove disponibili non supportano pienamente queste affermazioni. Inoltre non vi sono prove di insufficienza cellulare in due delle più prolifiche fabbriche di cellule staminali del corpo, le cellule che rivestono il nostro intestino e quelle nel nostro midollo osseo. Non esiste inoltre alcuna correlazione nella lunghezza e nell'età dei telomeri in individui di età compresa tra 38 e 100 anni per qualsiasi componente del sangue. Inoltre, la maggior parte dei sistemi che sono più chiaramente interessati dall'invecchiamento come il sistema nervoso, la visione, l'udito, i muscoli, le ossa e la pelle difficilmente hanno alcuna divisione cellulare durante il corso della vita.

Quindi la conclusione che si potrebbe trarre da tutto ciò è che c'è probabilmente una componente genetica nell'invecchiamento e nella durata della vita, e comprendiamo che la lunghezza dei telomeri influenza la durata di vita delle singole cellule. Ma come la genetica e la lunghezza dei telomeri influenzino effettivamente l'invecchiamento umano nella pratica non è ben compresa. Sulla base delle attuali conoscenze, cercare di influenzare l'invecchiamento manipolando la lunghezza dei telomeri è un uso incerto di tempo e denaro.

Danno e riparazione del DNA

È del tutto possibile che il nostro DNA abbia un ruolo nell'invecchiamento in modo alquanto indiretto in quanto subisce danni durante il corso della vita e alla fine questo danno diventa dannoso. Un numero di elementi come la luce ultravioletta e i radicali liberi dell'ossigeno possono danneggiare il DNA cambiando la sua sequenza – alterando, spostando o cancellando frammenti di DNA. Inoltre, le macchine cellulari che riproducono il nostro DNA a volte commettono errori. Con circa 70 milioni di repliche cellulari al giorno nel corpo umano, è comprensibile che si verifichino errori casuali nella replicazione del DNA. Se si lascia accumulare il danno al DNA, il meccanismo genetico può degradarsi portando a proteine ​​anomale e ad altri componenti cellulari che a loro volta causano malfunzionamento o indebolimento dei nostri tessuti e organi. Il DNA all'interno dei mitocondri delle nostre cellule (la "centrale elettrica" ​​cellulare) è più esposto e quindi è particolarmente probabile che si danneggi, con conseguente riduzione della produzione di energia in termini di efficienza e prestazioni delle celle. La perdita di energia cellulare può essere una caratteristica fondamentale dell'invecchiamento e di diverse condizioni croniche.

Nel corso del tempo abbiamo sviluppato molte difese per identificare e riparare il danno al DNA. Il tasso di riparazione del DNA di ciascuna persona può variare tra le cellule e alcuni geni, come quelli che regolano la crescita cellulare, vengono riparati più rapidamente di altri geni. La capacità di riparazione del DNA sembra essere associata all'invecchiamento. Ad esempio, i biologi comparativi hanno scoperto che la capacità di riparazione del DNA è direttamente correlata alla longevità delle specie. Più rapida ed efficiente è la riparazione del DNA, maggiore è la durata della vita. Il rovescio della medaglia, mutazioni genetiche che compromettono la riparazione del DNA sono state osservate in alcune famiglie con una forte storia di cancro.

La riparazione del DNA indebolita è una caratteristica delle malattie associate al cosiddetto "invecchiamento accelerato". In una malattia rara chiamata sindrome di Werner, ad esempio, un singolo difetto genetico interferisce con la replicazione del DNA, causando una diminuzione dei telomeri molto più breve del normale. Le persone affette mostrano calvizie prematura, cataratta, aterosclerosi, cancro, diabete mellito e altri cambiamenti associati all'invecchiamento. Il fatto che questo difetto genetico porti a così tanti cambiamenti simili all'invecchiamento suggerisce che meccanismi di riparazione del DNA compromessi possono essere responsabili anche di alcuni aspetti del processo di invecchiamento in individui sani.