Oggi, il New York Times ha pubblicato un saggio scritto di Peter Kramer intitolato "In Defense of Antidepressants" nella prima pagina della sua sezione dedicata alla Sunday Review.
In Anatomia di un'epidemia , ho scritto sulla necessità per la nostra società di avere una discussione onesta sui meriti dei farmaci psichiatrici, e nel suo saggio, il Dr. Kramer suggerisce che ha preso la sua penna in risposta ai recenti "smascheramenti" del farmaci. In particolare, ha notato il "debunking particolarmente di alto profilo" che si è verificato il mese scorso nella New York Review of Books quando "Marcia Angell, ex caporedattore del New England Journal of Medicine , ha favorevolmente favorito la premessa che" le droghe psicoattive sono inutili.' "Il mio libro Anatomia di un'epidemia è stato uno dei tre recensiti dal dott. Angell e, come ho scritto in Anatomia , penso che ciò di cui la nostra società ha disperatamente bisogno è una discussione onesta su ciò che la scienza ci sta dicendo sui meriti dei farmaci psichiatrici. Come tale, sembra utile guardare il saggio del Dr. Kramer in quella luce.
Ecco la domanda che dobbiamo porci: il saggio approfondisce ulteriormente la comprensione pubblica di ciò che la scienza ci sta dicendo riguardo ai meriti degli antidepressivi? O si basa su una travisata della scienza per proteggere l'immagine delle droghe?
Nel suo saggio, il Dott. Kramer scrive specificamente della ricerca condotta da Irving Kirsch, uno psicologo dell'Università di Hull nel Regno Unito, che ha dettagliato le sue scoperte nel suo libro The Emperor's New Drugs (che è stato anche recensito dal Dott. Angell). Scrive anche di uno studio di Robert DeRubeis, uno psicologo dell'Università di Penn, che è stato pubblicato su JAMA nel 2010.
Innanzitutto, il lavoro di Kirsch e la recensione del Dr. Kramer.
I nuovi farmaci dell'Imperatore
Nella sua ricerca, Kirsch ha analizzato i risultati di studi finanziati dall'industria presentati alla Food and Drug Administration per quattro antidepressivi: Prozac, Effexor, Serzone e Paxil. Come ha osservato Kirsch, questi studi – con una eccezione – sono stati condotti in pazienti che, all'entrata nello studio, erano gravemente depressi. In 34 dei 35 studi esaminati da Kirsch, il punteggio medio di base per i pazienti era di 23 o più sulla Hamilton Depression Rating Scale (HDRS), che è un punteggio caratteristico di "depressione molto grave".
Una delle ragioni per cui le case farmaceutiche cercano di iscrivere le persone che sono molto depresse nei loro studi clinici è perché sanno che è in questo gruppo di pazienti che i loro farmaci hanno maggiori probabilità di mostrare un beneficio rispetto al placebo. Una volta che la FDA ha approvato i loro farmaci, le aziende farmaceutiche possono quindi commercializzarli a persone con depressione lieve, indipendentemente dal fatto che i farmaci siano efficaci in quella popolazione. Nella maggior parte degli studi sugli SSRI finanziati dall'industria, i pazienti dovevano avere un punteggio di base di almeno 20 sull'HDR, il che significava che quelli con depressione da lieve a moderata erano esplicitamente esclusi.
Nella sua analisi dei dati della FDA per i quattro farmaci, Kirsch ha scoperto che i sintomi nei pazienti medicati sono scesi di 9,6 punti sull'HDRS, contro i 7,8 punti del gruppo placebo. Questa era una differenza di soli 1,8 punti, e il National Institute for Clinical Excellence in Gran Bretagna aveva precedentemente stabilito che era necessaria una differenza di tre punti tra placebo e farmaco sulla scala di Hamilton per dimostrare un "beneficio clinicamente significativo". Kirsch scoprì che era solo nei pazienti gravemente depressi – fondamentalmente quelli con un punteggio HDRS al basale superiore a 28 – che i farmaci hanno fornito un beneficio clinicamente significativo.
A pagina 31 del suo libro, Kirsch scrive: "Nell'esaminare i punteggi di depressione di base (cioè, le misure di quanto depressi i pazienti erano prima dell'inizio della sperimentazione clinica), la prima cosa che notammo fu che tutti, tranne uno degli studi, erano stati condotti con pazienti i cui punteggi li hanno inseriti nella categoria di depressione "molto grave". . . in altre parole, i nostri risultati di una differenza clinicamente insignificante tra farmaco e placebo si basavano principalmente sui dati di quei pazienti che sono i più depressi secondo lo schema di classificazione APA e NICE. "
Quindi, come fa il dott. Kramer, nel suo saggio, a "difendere" gli antidepressivi alla luce del rapporto di Kirsch? Andiamo oltre questo punto per punto.
Innanzitutto, scrive che Kirsch "ha scoperto che mentre le droghe hanno sovraperformato i placebo per depressione lieve e moderata, i benefici erano piccoli." Questo, ovviamente, non è affatto ciò che Kirsch ha trovato. Gli studi non hanno coinvolto pazienti con depressione lieve o moderata (tranne uno studio). Quello che ha scoperto Kirsch è che negli studi FDA, gli antidepressivi non hanno sovraperformato il placebo, in modo clinicamente significativo, per i pazienti con depressione grave.
Questo, ovviamente, è una scoperta che indurrebbe i lettori a chiedersi seriamente quali siano i meriti dei farmaci. Ma piuttosto che scrivere sulle reali scoperte di Kirsch, il Dr. Kramer ha elaborato una frase che spiega come i farmaci forniscono un piccolo beneficio anche nei pazienti lievi o moderati. Come tale, sta rassicurando i lettori – anche se in modo falso – che gli antidepressivi forniscono un beneficio al vasto universo di pazienti che assumono questi farmaci. E l'implicazione è che il beneficio deve essere abbastanza marcato per i gravemente depressi.
Dopo aver travisato le scoperte di Kirsch, il Dr. Kramer scrive che "il problema con l'analisi di Kirsch – e nessuno dei principali comunicati stampa ha considerato questa mancanza – è che il materiale della FDA non è adatto a rispondere a domande sulla depressione lieve." La ragione, Dr Kramer spiega che "le aziende che si affrettano a portare medicinali sul mercato hanno avuto un incentivo a eseguire prove veloci e sciatte" e nella loro fretta "spesso [iscrivono] soggetti che non hanno realmente depressione". pazienti non depressi che poi vengono conteggiati nei risultati dello studio come responder con placebo, perché, scrive il dott. Kramer, "nessuna sorpresa – settimane in cui non sono depressi".
Devo confessare che questo è un paragrafo che mi ha tolto il fiato. Il Dr. Kramer fa sembrare che la recensione di Kirsch si concentri sulla depressione da lieve a moderata (non lo fa); poi spiega che la ragione per cui Kirsch ha scoperto che i farmaci forniscono solo un leggero beneficio a quei pazienti negli studi della FDA è che le compagnie farmaceutiche arruolano pazienti che non sono affatto depressi (quando in realtà i criteri di studio richiedevano che i pazienti gravemente malato); e infine conclude che quando quei pazienti non depressi finiscono nel braccio placebo dello studio, si presentano come migliorati e quindi come responder con placebo. Il "miglioramento" del gruppo placebo, scrive il dott. Kramer, "potrebbe non avere nulla a che fare con la fede nelle pillole finte; è un artefatto del processo di reclutamento. "
Quindi, i lettori del pezzo del New York Times possono solo concludere: gli studi finanziati dall'industria utilizzati per l'approvazione della FDA sono stati in gran parte condotti in pazienti con depressione lieve, o in pazienti che non erano affatto depressi, ed è per questo che il le droghe hanno solo battuto leggermente il placebo. I risultati sarebbero stati marcatamente diversi nei pazienti che erano veramente depressi. Inoltre, anche in questi studi imperfetti, gli antidepressivi hanno prodotto un piccolo beneficio nel gruppo da lieve a moderato.
Lavaggi Placebo e disegni di prova polarizzati
Ora andiamo all'analisi del Dr. Kramer dello studio di Robert DeRubeis e dei suoi collaboratori.
Come ci si potrebbe aspettare, le case farmaceutiche progettano di fatto i loro studi in un modo che dovrebbe sopprimere il tasso di risposta al placebo. Questo viene fatto attraverso il cosiddetto periodo di washout del placebo, che può durare da alcuni giorni a due settimane. Tutti i pazienti arruolati nello studio – che potrebbero dover essere rimossi da un antidepressivo su cui potrebbero essere stati sottoposti – ricevono un placebo in modo cieco (gli investigatori sanno che si tratta di un placebo, i pazienti no.) Coloro che migliorano sul placebo in questa fase di washout vengono quindi esclusi dallo studio. Solo quelli che non rispondono a un placebo sono randomizzati nel processo. Pertanto, le sperimentazioni con questo disegno potrebbero essere meglio descritte come "farmaco rispetto ai non responder iniziali rispetto al placebo" e, naturalmente, questo è un progetto che dovrebbe ridurre il numero di responder con placebo nei risultati finali.
Nella sua indagine, DeRubeis ha ricercato la letteratura pubblicata per studi su pazienti con una vasta gamma di gravità dei sintomi (e quindi non solo su pazienti gravemente malati), e anche per studi che non hanno usato una fase di washout placebo per sopprimere la risposta al placebo. Ha trovato sei studi che hanno soddisfatto tali criteri e analizzato i risultati collettivi. Ecco cosa ha concluso lui e i suoi collaboratori: "I veri effetti dei farmaci – un vantaggio dei farmaci antidepressivi rispetto al placebo – erano inesistenti o trascurabili tra i pazienti depressi con sintomi basali lievi, moderati e anche gravi, mentre erano grandi per i pazienti con sintomi molto gravi “.
In che modo il Dr. Kramer "difende gli antidepressivi" alla luce di questo studio? Di nuovo, andiamo punto per punto.
Innanzitutto, il Dr. Kramer lancia quello che potrebbe essere meglio descritto come un attacco ad hominem. Afferma che i critici hanno messo in discussione "aspetti della matematica di DeRubeis", che è un sottile suggerimento che DeRubeis abbia modificato le sue figure per ottenere i risultati desiderati. Ma il Dr. Kramer non fornisce alcuna informazione su chi abbia effettivamente sollevato tali critiche, né fornisce alcuna prova che ci sia un problema con le abilità matematiche di DeRubeis.
In secondo luogo, il Dr. Kramer scrive che DeRubeis ha concluso che "i farmaci sembravano i migliori per depressione grave e aveva solo lievi benefici per una leggera depressione." Come nel caso della sua recensione del lavoro di Kirsch, il Dr. Kramer qui non riassume accuratamente la DeRubeis scoperte. DeRubeis ha scoperto che "i veri effetti del farmaco erano inesistenti o trascurabili tra i pazienti depressi con sintomi basali lievi, moderati e persino gravi". La frase del dott. Kramer dice invece che i farmaci aiutano tutti i pazienti lungo uno spettro – lieve beneficio per lieve depressione, segnato beneficio per forme più gravi.
In terzo luogo, il Dr. Kramer scrive che DeRubeis ha analizzato studi che "hanno massimizzato intenzionalmente gli effetti placebo". Qui, il Dr. Kramer sta trasformando il disegno distorto delle sperimentazioni finanziate dall'industria, che utilizzava un washout placebo per sopprimere l'effetto placebo, in un esempio di buon design, e sta affermando che i sei studi che non hanno utilizzato un washout placebo sono stati, in sostanza, prevenuti contro gli antidepressivi.
Insieme, la revisione di Kirsch dei dati della FDA e la meta-analisi degli studi di DeRubeis pubblicati su riviste mediche raccontano una storia simile. Negli studi clinici, gli antidepressivi non riescono regolarmente a fornire un beneficio clinicamente significativo rispetto al placebo per i pazienti con depressione lieve, moderata e anche grave. Ma questi farmaci forniscono un beneficio significativo per i pazienti che sono molto gravemente malati. Le loro scoperte derivano da una revisione esaustiva della ricerca, sia pubblicata che non pubblicata, e quindi possono essere viste come uno sguardo approfondito su ciò che la scienza ha da dire sull'efficacia a breve termine degli antidepressivi.
Ma i lettori di "In Defense of Antidepressants" non hanno imparato nulla di ciò. Invece, il Dr. Kramer ha travisato il proprio lavoro, e dopo averlo fatto, respinge la sua rilevanza in questo modo sprezzante: "Alla fine, le analisi della panoramica molto annunciate sembrano essere editoriali con numeri in allegato".
Trasformare un occhio cieco in risultati a lungo termine
Il commento del dott. Angell secondo cui gli psicofarmaci potrebbero essere "peggiori di inutili" era in riferimento all'Anatomia di un'epidemia e alla mia recensione, nel mio libro, della letteratura sui risultati a lungo termine per antidepressivi e altri psicofarmaci. Le prove per i risultati a lungo termine possono essere molto diversi dai risultati di studi a breve termine, e quindi se la professione vuole "difendere" il suo uso di antidepressivi, deve fare di più che mostrare che i farmaci sono meglio del placebo in sei – prove di settimana. La professione deve dimostrare che le droghe migliorano i risultati a lungo termine e che lo fanno nei pazienti "reali".
Ci sono due studi degni di nota che il Dr. Kramer potrebbe aver esaminato per far luce su questa domanda.
Nel 2004, John Rush, un importante psichiatra del Southwestern Medical Center di Dallas, ha osservato che gli studi sugli antidepressivi finanziati dall'industria sono stati condotti in un gruppo di pazienti che non erano rappresentativi di popolazioni più ampie poiché i criteri di studio escludevano regolarmente i pazienti con comorbidità. Inoltre, gli studi finanziati dall'industria sono stati a breve termine, e insieme questi due fattori hanno portato a una notevole carenza nella base delle prove. "Gli esiti clinici a lungo termine dei pazienti ambulatoriali con disturbo depressivo maggiore non psicotico trattati nella pratica quotidiana nel settore privato o pubblico devono ancora essere ben definiti", ha scritto Rush.
Per rimediare a questa carenza, Rush ei suoi colleghi hanno condotto uno studio sugli antidepressivi nei pazienti "reali" e li hanno seguiti per un anno. Durante questo periodo, hanno fornito ai loro pazienti una vasta gamma di supporto emotivo e clinico "specificamente progettato per massimizzare i risultati clinici". Questa era la migliore cura che la moderna psichiatria potesse fornire.
Ecco i risultati del loro mondo reale: solo il 26% dei pazienti nel loro studio ha risposto all'antidepressivo (il che significa che i loro sintomi sono diminuiti almeno del 50% su una scala di valutazione) e solo circa la metà di coloro che hanno risposto è rimasta migliore per qualsiasi periodo di tempo. La cosa più sorprendente di tutti è che solo il sei per cento dei pazienti ha visto la loro depressione completa- mente rimasta e si è allontanata durante il trial di un anno. Queste "scoperte rivelano tassi di risposta e di remissione notevolmente bassi", ha detto Rush.
Il Dr. Kramer avrebbe anche potuto discutere i risultati dello studio STAR * D finanziato dall'Istituto Nazionale di Salute Mentale. Questo è stato il "più grande processo antidepressivo" mai condotto, e ora sono noti i risultati di un anno. Solo 108 dei 4.041 pazienti che sono entrati nel processo hanno rimesso in discussione e quindi sono rimasti bene e durante il periodo di follow-up. I restanti pazienti – il 97% del totale – o non sono riusciti a rimandare, a ricadere o a lasciare il processo.
Ma non c'è stata discussione di questi risultati a lungo termine nell'opinione del Dr. Kramer, che è diventato l'articolo del New York Times più spedito via email di domenica. Di conseguenza, Internet ha suonato domenica con una storia di spicco del famoso quotidiano negli Stati Uniti, che ha assicurato ai lettori che tutto va bene nella terra degli antidepressivi. Questi farmaci "funzionano – normalmente bene, alla pari con altri farmaci prescritti dai medici", ha scritto il Dr. Kramer.
Come ho notato in Anatomy of An Epidemic , il vero problema che abbiamo in questo campo della medicina è che la psichiatria accademica non è stata onesta in ciò che dice al pubblico sui farmaci psichiatrici. Se i farmaci devono essere usati con saggezza e in un modo basato sull'evidenza, abbiamo bisogno di avere una discussione onesta su ciò che la scienza ci sta dicendo sulle droghe. Ma domenica, in questo saggio "In Defense of Antidepressants", il pubblico americano è stato trattato con un'altra dose di disinformazione.
