Recentemente, Robert Gibbons ha pubblicato un articolo su Archives of General Psychiatry in cui ha affermato, sulla base della sua "rianalisi" dei dati degli studi sulla fluoxetina in età giovanile, che "il trattamento con fluoxetina non è stato trovato correlato al rischio di suicidio rispetto a con placebo. "Questo ha portato lo psichiatra irlandese David Healy, che ha approfondito la questione, a scrivere un blog in cui ha categorizzato i vari trucchi statistici che Gibbons aveva impiegato per giungere alla sua conclusione, e ha notato che il British Medical Journal ha chiamato un articolo del 2007 di Gibbons su questo argomento "sorprendente", "fuorviante" e "spericolato".
Ma nel blog di Healy c'era un riferimento ai nuovi dati del Trattamento per adolescenti con studio di depressione (TADS) del NIMH, e qui sta una storia molto più importante.
Nel suo blog, Healy ha pubblicato un tavolo sugli eventi suicidi dello studio TADS sugli antidepressivi giovanili del NIMH, che è stato preparato da un corrispondente svedese, Göran Högberg. Quella tabella ha messo il rischio suicidario associato alla fluoxetina in una luce diversa da quella che era stata presentata negli articoli pubblicati sullo studio TADS, e ho quindi chiesto a Högberg dove aveva ottenuto questi "dati aggiornati". Mi ha indirizzato a un articolo del 2009 scritto da Benedetto Vitiello, dal titolo "Eventi suicidi nel trattamento per adolescenti con studio di depressione (TADS)", che è stato pubblicato sul Journal of Clinical Psychiatry . In particolare, Högberg mi ha indicato un tavolo intitolato "Tempi del primo evento suicida".
E lì, nascosto in bella vista, c'erano i veri dati sul suicidio dallo studio TADS.
Lo sfondo dello studio di TADS
Quando i risultati di TADS furono pubblicati per la prima volta, la pratica di prescrivere gli SSRI ai bambini stava prendendo una battuta basata sull'evidenza. In primo luogo, nel 2004 la FDA ha tenuto un'audizione sull'aumentato rischio di suicidio con gli SSRI nei bambini, che ha portato a un avvertimento di scatola nera. Inoltre, Thomas Laughren della FDA ha riferito a quell'incontro che questi farmaci, ad eccezione della fluoxetina, non funzionavano nemmeno nei bambini. Dodici dei 15 studi pediatrici che erano stati condotti prima di quella data avevano fallito, poiché l'SSRI non aveva migliorato il placebo. La FDA, infatti, aveva respinto l'applicazione di sei produttori in cerca di approvazione per vendere i propri SSRI ai bambini.
Fluoxetina (Prozac) era l'unico SSRI approvato dalla FDA per uso pediatrico. Due dei tre studi positivi esaminati da Laughren provenivano da prove di questo farmaco. Ma come hanno sottolineato molti critici, non c'era motivo di pensare che la fluoxetina fosse più efficace nei bambini rispetto agli altri SSRI. La percentuale di bambini che hanno risposto al Prozac nei due studi positivi era simile al tasso di risposta nei dodici trial falliti; Eli Lilly era semplicemente stato più bravo nell'usare progetti di studi distorti per abbattere il tasso di risposta del placebo e quindi far sembrare che il suo farmaco funzionasse. Infatti, gli investigatori australiani che hanno esaminato i dati del trial hanno scritto nel British Medical Journal che le prove dell'effetto della fluoxetina nei bambini "non sono convincenti". Come tali, hanno concluso, "raccomandando [qualsiasi antidepressivo] come opzione terapeutica, per non dire come prima trattamento di linea, sarebbe inappropriato. "
I redattori di Lancet arrivarono a una conclusione simile a quel tempo: la verità, scrissero, era che gli antidepressivi SSRI "erano entrambi inefficaci e dannosi nei bambini".
Tale era lo stato merlato degli SSRI come trattamento per la depressione pediatrica quando gli investigatori del TADS, nel 2004, hanno annunciato per primi i loro risultati di efficacia. Nello studio, 439 giovani, di età compresa tra 12 e 17 anni, sono stati randomizzati a placebo, fluoxetina, terapia cognitivo-comportamentale (CBT) o una combinazione di CBT più fluoxetina. Alla fine di 12 settimane, il tasso di risposta era più alto per il gruppo di combinazione (71%) e più basso per il gruppo placebo (35%). Sebbene gli studi finanziati dall'industria non avessero fornito buone prove per l'uso degli SSRI nei giovani, questo studio finanziato dal NIMH lo aveva fatto, almeno per la fluoxetina.
A quel tempo, diversi critici accademici, incluso Jon Jureidini dall'Australia, osservarono che i due gruppi di terapia cognitiva nello studio TADS erano inattivi, e che nell'unico confronto cieco dallo studio, tra fluoxetina e placebo, la fluoxetina non forniva statisticamente vantaggio significativo rispetto al placebo sull'endpoint primario, la scala di valutazione dei bambini. Come tale, Jureidini ha concluso che il TADS studiato ha mostrato "che la fluoxetina, come tutti gli altri antidepressivi, è di dubbia importanza clinica per i bambini". Ma questa critica è stata per lo più ignorata e la psichiatria aveva ora i suoi dati di efficacia per un SSRI in gioventù.
Tuttavia, un problema di sicurezza è apparso nello studio TADS. Vi era un aumentato rischio di eventi suicidi nel gruppo fluoxetina rispetto al placebo, e la questione di quel rischio aleggiò per un po 'durante il processo, fino a che non fu sostanzialmente respinto nelle relazioni successive. Tuttavia, con la pubblicazione del rapporto di Vitiello del 2009 e l'allerta lettura di Göran Högberg di quello studio, possiamo vedere come gli investigatori finanziati dal NIMH hanno ridotto questo rischio, mantenendo il suo vero scopo nascosto al pubblico.
The Suicide Data, Step by Step
I risultati di 12 settimane: Then and Now
Nel 2006, Graham Emslie e gli altri investigatori del TAD hanno pubblicato i "risultati di sicurezza" di 12 settimane sul Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry . Hanno riferito che nei 109 giovani trattati con fluoxetina, ci sono stati 10 eventi suicidari (9,2%), che è stato definito come idea suicidaria o comportamento suicidario / tentativi. Ci sono stati tre eventi di questo tipo nel 112 giovani trattati con un placebo (2,7%). Due nel gruppo fluoxetina hanno tentato il suicidio, rispetto a nessuno nel gruppo placebo.
Sebbene questi dati abbiano chiaramente destato preoccupazione, gli investigatori hanno scritto che i tassi di ideazione suicidaria erano migliorati in tutti e quattro i gruppi durante il processo, rispetto ai tassi di base, e che nessuno nel processo si era effettivamente suicidato. Pertanto, il rischio in eccesso nel gruppo fluoxetina non è stato considerato eccessivamente allarmante.
Nel documento di Vitiello del 2009, troviamo dati leggermente diversi. Nello studio di 12 settimane, ci sono stati in realtà 12 eventi suicidi – piuttosto che 10 – nei 109 pazienti fluoxetina. Ci sono stati tre tentativi di suicidio nel gruppo fluoxetine, piuttosto che due. Inoltre, nel gruppo di 112 pazienti placebo, 8 sono stati trattati con fluoxetina durante le 12 settimane e 2 di questi 8 hanno subito un evento suicidario. Ma questi 2 eventi suicidari nei pazienti trattati con fluoxetina non sono stati inclusi nel rapporto di Emslie del 2006.
Così, nel documento di Vitiello, troviamo questi dati aggiuntivi: altri due eventi suicidari tra i 109 giovani randomizzati alla fluoxetina, un ulteriore tentativo di suicidio nel gruppo fluoxetina e due eventi suicidari tra i pazienti trattati con fluoxetina nel gruppo placebo.
I risultati di 36 settimane: il rapporto iniziale del team di TADS
Dopo il periodo iniziale di 12 settimane, lo studio è stato aperto (nel braccio con placebo e solo fluoxetina), e quelli del gruppo placebo che non avevano fatto bene hanno avuto la possibilità di scegliere uno dei tre trattamenti attivi-fluoxetina, CBT, o una combinazione dei due, durante il follow-up di 24 settimane.
Nel 2007, il "TADs Team" ha pubblicato i risultati di 36 settimane per i tre gruppi di "trattamento attivo", ma non per il placebo, nell'Archives of General Psychiatry . Hanno riportato i seguenti "eventi suicidari" alla fine di 36 settimane: 16 dei 109 pazienti con fluoxetina (14,7%) hanno avuto un tale evento; 9 su 107 nel gruppo CBT-plus-fluoxetina (8,4%); e 7 su 111 nel gruppo solo CBT (6,3%).
I ricercatori non hanno infranto gli eventi suicidi nelle loro due componenti (ideazione suicidaria e tentativi suicidari), e quindi non ci sono dati, in questo articolo, sul numero di giovani nello studio che hanno tentato il suicidio. E mentre gli eventi suicidi erano notevolmente più alti nel gruppo con sola fluoxetina, i ricercatori lo hanno spiegato. Pensarono che la CBT probabilmente mitigasse i pensieri suicidi (contrariamente alla fluoxetina che scatenava tali pensieri), e quindi conclusero in astratto, "l'aggiunta di CBT al farmaco aumenta la sicurezza del farmaco." (Enfasi aggiunta).
Eppure, ancora una volta, nel documento di Vitiello del 2009, troviamo ulteriori dati suicidi nel grafico intitolato "Tempi del primo evento suicidario", e quando è incluso nell'analisi dei dati, vediamo che il rischio di suicidio, durante la fase di follow-up, è stato trovato solo in pazienti esposti a fluoxetina. Non ci sono stati eventi suicidi nel gruppo trattato con CBT che non ha assunto la fluoxetina durante questo periodo. Tuttavia, alcuni dei pazienti nel gruppo solo CBT erano in realtà esposti a fluoxetina durante il periodo da 12 settimane a 36 settimane (non sappiamo quanti), e ci sono stati due tentativi di suicidio in quelli fluoxetina- pazienti esposti
Ecco la linea di fondo: alla fine di 36 settimane, dei 12 tentativi di suicidio nei tre gruppi, 11 erano giovani che assumevano fluoxetina.
Il rapporto TAD sui risultati a 36 settimane del gruppo Placebo
Nel marzo del 2009, gli investigatori del TADS, guidati dall'autore principale Betsy Kennard, riportarono i 36 giorni di dati di sicurezza per tutti e quattro i gruppi dell'American Journal of Psychiatry . Come notato in precedenza, i giovani 112 inizialmente randomizzati al placebo hanno avuto la possibilità, alla fine di 12 settimane, di optare per uno dei tre trattamenti attivi.
Il TADS ha riferito che dei 112 giovani assegnati al gruppo placebo / aperto, 12 (10,7%) hanno avuto un evento suicidario tra la 12 ° e la 36 ° settimana, rispetto a 32 dei 327 (9,8%) dei tre gruppi di trattamento attivi. I ricercatori hanno scritto che avevano anche confrontato gli eventi suicidi nel gruppo placebo / aperto con quelli che assumevano SSRI, ei risultati erano gli stessi. Non c'era un eccesso di rischio di suicidio in quelli prescritti fluoxetina, rispetto al gruppo placebo / aperto.
In questo articolo, è risultato che 15 dei 112 giovani nel gruppo placebo / a cielo aperto hanno avuto un evento suicidario durante le 36 settimane (3 nelle 12 settimane iniziali e 12 nel follow-up di 24 settimane). Non è chiaro quanti di questi eventi siano stati ideazione suicidaria e quanti tentativi di suicidio hanno coinvolto, in quanto questa distinzione non è stata riportata. Quindi, nella parte di discussione del documento, i ricercatori hanno intorbidito le cose un po 'di più, scrivendo che 15 dei 112 del gruppo placebo / open hanno fatto "tentativi di suicidio".
Quindi, l'impressione di questo rapporto era che ci fosse stato un discreto numero di eventi suicidi – e tentativi di suicidio – in giovani non esposti alla fluoxetina. E dopo aver presentato i 36 giorni di dati di sicurezza in questo modo, gli investigatori TAD hanno tratto questa conclusione: l'assegnazione al placebo durante il periodo di trattamento iniziale "non aumenta gli eventi correlati al danno, compreso il suicidio." Dal momento che il placebo non ha portato ad un aumento di suicidalità , l'uso del placebo nelle impostazioni di ricerca era "accettabile", anche se "ritardare l'insorgenza di un trattamento significativo in contesti non di ricerca non è etico o clinicamente appropriato." La fluoxetina era sicura e, in normali cure cliniche, i pediatri e gli psichiatri dovrebbero prescrivere il farmaco come terapia di prima linea (e idealmente in combinazione con CBT).
Ora torniamo al giornale Vitiello e al suo tavolo, che può raccontarci la vera storia del gruppo placebo / open, dall'inizio della prova alla fine di 36 settimane.
Ecco i dati:
Ecco un grafico che mostra questi dati.
Lo scandalo
Lo studio TADS è stato utilizzato per giustificare la prescrizione di Prozac, e in realtà, per estensione, altri SSRI per bambini e adolescenti. I ricercatori di TADS hanno riferito che il trattamento farmacologico è stato efficace e non ha aumentato il rischio di eventi suicidari rispetto al placebo. L'aggiunta di CBT ai farmaci "migliora la sicurezza dei farmaci", hanno scritto i ricercatori di TADS.
Per tutto il tempo, i veri dati sul suicidio venivano nascosti. Gli investigatori di TAD non hanno rivelato il numero di tentativi di suicidio, e non hanno riferito che tutti tranne uno dei tentativi di suicidio erano in giovani trattati con fluoxetina. Invece, hanno fatto apparire un numero simile di eventi suicidi nel gruppo placebo e, a un certo punto, ha persino scritto che 15 in questo gruppo avevano tentato il suicidio. I veri dati sul suicidio non sono comparsi fino all'articolo di Vitiello del 2009, e anche allora è stato necessario scavare da un tavolo, come ha fatto Göran Högberg.
Questo, ovviamente, è un nascondiglio di dati che mette a rischio la vita dei bambini. Maria Bradshaw sta scrivendo su un sito web che gestisco, madinamerica.com, e ha scritto come suo figlio Toran si è suicidato 15 giorni dopo essere stato prescritto Prozac. Ora immagina se i dati sul suicidio dello studio TADS fossero stati pubblicati correttamente. Diciassette dei 18 tentativi di suicidio nello studio erano stati in gioventù su Prozac. Non sarebbe servito da segnale di avvertimento agli psichiatri in Nuova Zelanda? Non sarebbe servito come segnale di avvertimento a Maria Bradshaw? Non sarebbe servito come segnale di avvertimento a suo figlio, quando divenne agitato e aggressivo?
E quindi possiamo chiedere: Toran sarebbe vivo oggi se non fosse per questo scandalo? E quanti altri giovani hanno perso la vita in questo modo, inconsapevoli dei veri dati sul suicidio nel processo TADS?
