Modelli murini di depressione: promessa e pericolo

Mi interessava leggere la ricerca alla Penn State University (che presto sarebbe stata pubblicata sulla rivista Biological Psychiatry) che utilizza un nuovo ceppo di topi da laboratorio che possiedono un difetto genetico molto specifico per modellare forme di depressione resistenti al trattamento nell'uomo. Questo lavoro dimostra sia la promessa che il pericolo di modelli animali di depressione.

Vedo la promessa di usare modelli animali perché credo che l'umore sia stato selezionato in una varietà di organismi, e certamente nei mammiferi. Quindi, accetto che si possano identificare i fenotipi (manifestazioni esterne) di basso umore o depressione in un topo. In effetti, i ricercatori in questo caso rivendicano e sostengono l'idea che il loro topo geneticamente difettoso abbia caratteristiche comportamentali, ormonali e neurochimiche simili a quelle dei pazienti affetti da depressione. Forse la cosa più importante, accetto i saggi che possono essere usati come test per verificare se un animale mostra una depressione comportamentale, come una ridotta esplorazione di un nuovo ambiente, che a sua volta può essere usato come una sonda dell'efficacia di un nuovo antidepressivo composto. In effetti, sostenendo la plausibilità dei modelli animali, modelli animali come il test di nuotata dei ratti sono stati utilizzati nelle prime fasi del test e della sperimentazione di farmaci per decenni.

Dove penso che questo lavoro vada storto è il tentativo di modellare disturbi complessi come la depressione in altre specie armeggiando con singoli geni. In questo caso, il difetto genetico nei topi depressi ha a che fare con la funzione del recettore specifico nel cervello chiamato recettore GABA-A (questo controlla la risposta al neurotrasmettitore acido gamma-aminobutirrico). Più in generale, lo sforzo di trovare i singoli geni responsabili di qualsiasi malattia grave è stato un fallimento totale. I geni candidati alla depressione sono andati e venuti e c'è ben poca ragione per sperare o aspettarsi che troveremo un singolo gene che spiega una grande percentuale di casi di depressione negli esseri umani. Nel migliore dei casi, il caso è molto più complicato e ingombrante: la componente genetica del rischio di depressione è spiegata da un gran numero di geni che interagiscono tra loro e con lo stress ambientale. Quindi, un singolo gene di per sé significa molto poco.

Il problema qui è che la promessa di lavorare in modelli animali è stata legata a questa situazione pericolosa in genetica, dove gli studi utilizzano topi "knockout", che sono progettati per mancare di un gene, o per contenere un singolo difetto genetico, come nel carta corrente. Per il merito degli autori, sono consapevoli del fatto che il singolo gene non è di per sé sufficiente come resoconto della depressione e stanno facendo degli studi per integrare il ruolo dello stress evolutivo nel loro modello. Tuttavia, il problema rimane che questo campo è diventato un casino; anche se alcuni dei geni di rischio possono essere identificati (questo si è dimostrato molto più difficile di quanto inizialmente sperato), ce ne sono troppi e i geni interagiscono tra loro e con l'ambiente in modi complessi e imprevedibili. Purtroppo, non possiamo contare su un mouse impotente per salvare la giornata.

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