The Ripley Effect: Alien Intruders in the Womb

Fonte: cartone originale di Alex Martin

In ogni mammifero placentare un sistema immunitario finemente sintonizzato protegge il suo corpo dall'invasione. Il rilevamento di proteine ​​estranee provoca il rifiuto. Eppure metà dei geni di un feto nell'utero materno derivano dal padre, producendo molte proteine ​​distintive. Perché il corpo della madre tollera questa presenza aliena? Il feto circonda in qualche modo le sue difese immunologiche, evitando il rifiuto. Peter Medawar, padre dell'immunologia, notò per la prima volta questo paradosso immunologico nel 1953. Trasse un parallelo diretto tra un feto e un "allotrapianto" trapiantato – un tessuto o un intero organo – da un altro individuo, stimolando un enorme corpo di ricerche sul passato sei decenni.

Ma la somiglianza tra un feto e un trapianto va solo così lontano. Sia la madre che il feto hanno un interesse acquisito per la gravidanza, quindi implicano più di accettazione o rifiuto. Invece, si raggiunge un compromesso tra nutrire il feto ed evitare l'invasione galoppante. La relazione madre-feto implica una stretta collaborazione, con una interazione unica nella placenta tra cellule fetali e globuli bianchi materni. Ma, nonostante molti progressi, le recensioni di Ashley Moffett e Charlie Loke del 2004 e del 2006 hanno rivelato che il paradosso immunologico attende ancora una risoluzione adeguata.

Evoluzione della placenta

Diagramma delle membrane fetali in un mammifero placentare: Abbreviazioni: C = corion; V = sacco vitellino; Al = allantois; Am = amnion; E = embrione.

Fonte: adattamento da un'illustrazione in Martin (1990)

Come indica il loro nome, tutti i mammiferi placentari hanno una placenta ben sviluppata che funge da interfaccia primaria tra madre e feto. Di quattro membrane fetali che servono diverse funzioni, la più esterna – il corion – racchiude sempre l'intero sistema. Come barriera esterna a contatto con l'utero, si impegna necessariamente in qualsiasi resistenza alle difese immunologiche della madre. Ma la placenta mostra una variazione intrigante. Da un lato, c'è un ampio spettro di diversi tipi; dall'altra, ogni gruppo principale (ordine) di mammiferi è generalmente caratterizzato da un solo tipo, che indica un impegno precoce verso le condizioni ancestrali. Il riconoscimento di tre tipi di placenta di base di Otto Grosser più di un secolo fa ha dimostrato il suo valore: non invasivo, moderatamente invasivo o altamente invasivo. In contrasto con i tipi invasivi, nessuna rottura del rivestimento interno dell'utero si verifica in una placenta non invasiva. In una placenta altamente invasiva il sangue materno contatta direttamente il corion. Prendendo esempio tra gli ordini dei mammiferi placentari, la placenta non è invasiva in entrambi i mammiferi con dita regolari (artiodattili) e con dita strani (perissodattili), moderatamente invasiva nei carnivori e negli elefanti e altamente invasiva nei roditori e nei conigli. La variazione all'interno di un ordine di solito comporta tipi moderatamente o altamente invasivi. Ma i primati sono un'eccezionale eccezione: la placenta non invasiva di lemuri e loris è completamente diversa dalla placenta altamente invasiva dei tarsi e dei primati superiori.

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Diagramma di 3 tipi fondamentali di placenta, secondo il grado di invasione dell'utero. I tessuti fetali (rosa pallido) e i tessuti materni (rosa scuro) sono sempre separati dal corion. Le ghiandole uterine (blu), che producono "latte uterino", sono meglio sviluppate in specie con placenta non invasiva e forniscono una fonte alternativa di nutrienti fetali.

Fonte: adattamento da un'illustrazione in Martin (1990)

Sono stati fatti molti tentativi per tracciare l'evoluzione della placenta. Per diversi decenni, una nozione dominante era che l'efficienza di una placenta aumenta mentre diventa più invasiva, perché la riduzione delle barriere tra sangue materno e fetale favorisce lo scambio. Di conseguenza, una placenta non invasiva è considerata meno efficiente e più primitiva. Tuttavia, ho a lungo sostenuto che questa interpretazione è fuorviante. Per citare solo un problema: i delfini – ora noti per essere parenti stretti di ippopotami, annidati tra gli artiodattili – hanno una placenta non invasiva presumibilmente "inefficiente" e tuttavia mostrano una rapida crescita fetale, compreso lo sviluppo di un cervello particolarmente grande. Dato che a partire dal 2001 sono diventati sempre più disponibili alberi di DNA ad ampia base per i mammiferi placentali, è emerso rapidamente un nuovo consenso rivoluzionario. Quattro studi indipendenti (incluso il mio) hanno tutti concluso che una placenta ancestrale non invasiva era altamente improbabile perché sarebbero necessari molti più cambiamenti nella successiva evoluzione. Una condizione moderatamente invasiva nei mammiferi placentari ancestrali richiede il minimo cambiamento evolutivo. Ho concluso che una spiegazione per l'evoluzione dei tipi di placenta alternativi deve trovarsi nei compromessi tra l'invasione uterina e il superamento delle difese immunologiche.

Insetti nel genoma

Inizialmente si pensava che il DNA in un nucleo cellulare consistesse in lunghe sequenze di geni, ciascuno codificante per una particolare proteina. Sorprendentemente, è emerso gradualmente che il DNA dei mammiferi consiste prevalentemente di sequenze non codificanti chiamate "DNA spazzatura" perché la maggior parte di esse non ha una funzione nota. Nel genoma umano, ad esempio, solo l'1% delle sequenze di DNA codifica per circa 25.000 geni, mentre un altro 7% può essere associato in qualche modo alla funzione genica. Del restante 92%, i "geni che salta" (elementi mobili) costituiscono quasi la metà del genoma umano, e circa un sesto di questi sono derivati ​​da retrovirus per lo più inattivi. Un retrovirus invasivo inserisce il DNA nel genoma dell'ospite e può inizialmente essere molto pericoloso. Ma le specie ospiti assumono gradualmente il controllo e nel tempo le sequenze inserite degenerano e subiscono un ampio riarrangiamento. Solo i retrovirus più recenti sono intatti e attivi, un esempio ben noto è il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) responsabile dell'AIDS.

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Struttura dell'HIV, tipico retrovirus. Il gene gag codifica per un precursore della shell, il gene pol produce enzimi che convertono l'RNA virale in DNA per l'inserimento nel genoma ospite (trascrittasi inversa e integrasi), e il gene env codifica per la proteina di superficie nell'involucro del virus.

Fonte: Istituto nazionale di allergie e malattie infettive (NIAID), attraverso National Institutes of Health (NIH) [Pubblico dominio, tramite Wikimedia Commons]

I geni di salto che entrano nella linea germinale vengono trasmessi da una generazione all'altra. Sebbene siano comunemente liquidati come semplici "parassiti genetici", le prove accumulate indicano che alcuni (in particolare i retrovirus) sono stati ripetutamente reclutati per funzioni benefiche. Un tipico genoma del retrovirus include solo 3 geni: un gene gag che codifica per un precursore di costituenti della shell virale, un gene pol che coordina la produzione di componenti necessari per convertire l'RNA virale in DNA da inserire nel genoma dell'ospite e un gene env che codifica per molecole proteiche incorporato nella busta esterna del virus. Nel tempo evolutivo, le successive amplificazioni retrovirali generano famiglie di sequenze ripetute. In alcuni rari casi, i singoli geni retrovirali sono stati conservati per milioni di anni mentre le sequenze rimanenti sono degenerate. La conservazione di un singolo gene funzionale di origine retrovirale in un cluster di specie correlate indica un beneficio selettivo per gli ospiti.

Geni virali nella placenta

In un importante passo avanti è stato scoperto che i geni ENV dei retrovirus sono stati ripetutamente "catturati" per servire funzioni chiave nella placenta dei mammiferi. I geni specifici della placenta che codificano per proteine ​​dell'involucro, in ciascun caso derivati ​​da membri di diverse famiglie di retrovirus, sono stati identificati nei genomi di mammiferi appartenenti a diversi gruppi diversi. Le proteine ​​dell'involucro dei retrovirus svolgono un ruolo essenziale durante l'infezione attraverso la fusione con la membrana della cellula ospite. Inoltre, esperimenti hanno dimostrato che queste proteine ​​sopprimono anche la risposta immunitaria dell'ospite. Evoluzione convergente si è verificata in diversi gruppi di mammiferi per "addomesticare" i geni ENV dei retrovirus (ribattezzati come sincizi ) e sfruttare le loro proprietà di fusione e immunosoppressione nella placenta. Tra i primati superiori, un gene syncytin si trova solo nelle scimmie del Vecchio Mondo, nelle scimmie e negli umani, mentre un altro si verifica anche nelle scimmie del Nuovo Mondo. Quindi quest'ultimo era presumibilmente già presente nell'antenato comune iniziale di tutti i primati superiori, mentre il primo emerse in seguito solo nel ramo del Vecchio Mondo. L'evidenza della "selezione purificante" che agisce su entrambi i geni indica una funzione importante. In sviluppi separati, le catture di geni di sinctinazione che codificano per proteine ​​dell'involucro retrovirale nella placenta si sono verificate due volte nel gruppo di topo di roditori, una volta nei conigli e nelle lepri, una volta nei carnivori e una volta in tenrec. Inoltre, vari ruminanti che vanno dalle mucche alle giraffe – ma non ad altri artiodattili – hanno un gene della sincitina placenta-specifico. Sebbene gli artiodattili abbiano generalmente una placenta non invasiva, nei ruminanti il ​​gene della sincizzazione è coinvolto in un processo molto limitato di fusione cellulare.

Albero evolutivo semplificato dei mammiferi placentari, che mostra i principali tipi di placenta (blu = non invasivo, arancione = moderatamente invasivo, rosso = altamente invasivo). Triangoli malva invertiti indicano 8 inserimenti indipendenti di geni di sinctin in almeno 6 linee differenti.

Fonte: versione modificata di un albero in Cornelis et al. (2014).

Tutti i geni di sinctinina identificati fino ad oggi sono stati catturati molto tempo dopo l'origine dei mammiferi placentali, quindi non ci dicono nulla sulla condizione ancestrale iniziale. Con l'obiettivo di colmare questa lacuna, Lavialle e colleghi hanno proposto che l'emersione dei mammiferi placentari fosse accompagnata dalla cattura di un gene ENV retrovirale che è stato successivamente sostituito in vari lignaggi attraverso la cattura di diversi geni ENV in seguito a successive infezioni indipendenti da nuovi retrovirus. Un'implicazione logica è che le prove di "sinincinie perse" dovrebbero essere presenti nei genomi dei mammiferi placentari. Prove preliminari sono state effettivamente trovate in un altro gene proteico dell'involucro retrovirale nel genoma umano; ma è necessaria una conferma aggiuntiva per completare la storia.

C'è chiaramente molto altro da scoprire. Ma ciò che già sappiamo fornisce una chiara illustrazione del modo in cui funziona l'evoluzione. Attraverso "armeggiare", il materiale esistente (in questo caso i geni dell'inviluppo virale) può essere modificato per nuovi scopi. Inoltre, se una nuova funzione preziosa risulta – come nell'espressione dei geni virali "catturati" nella placenta per la fusione cellulare e l'immunosoppressione – tale modifica evolutiva può aver luogo indipendentemente in diversi lignaggi diversi. E tutto ciò dimostra che il fatto è veramente più strano della fantascienza.

Riferimenti

Carter, A. (2013) Un antico virus endogeno. Post sul blog in The Evolving Placenta : http: //www.placentalevolution.blogspot.ch/2013/08/an-ancient-endogenous-…

Cornelis, G., Vernochet, C., Carradec, Q., Souquere, S., Mulot, B., Catzeflis, F., Nilsson, MA, Menzies, BR, Renfree, MB, Pierron, G., Zeller, U ., Heidmann, O. & Heidmann, T. (2015) Catturazione del gene dell'involucro retrovirale e exaptation di sincitina per la placenta nei marsupiali. Atti della National Academy of Sciences USA 112 : E487-E496.

Cornelis, G., Vernochet, C., Malicorne, S., Souquere, S., Tzika, AC, Goodman, SM, Catzeflis, F., Robinson, TJ, Milinkovitch, MC, Pierron, G., Heidmann, O. , Dupressoir, A. & Heidmann, T. (2014) Retroviral envelope syncytin capture in un clade di mammiferi ancestralmente divergenti per la placenta nei primitivi afrotteri primitivi. Atti della National Academy of Sciences USA 111 : E4332-E4341.

Lavialle, C., Cornelis, G., Dupressoir, A., Esnault, C., Heidmann, O., Vernochet, C. & Heidmann, T. (2013) Paleovirologia di 'syncytins', geni ENV retrovirali exapted per un ruolo in placenta. Transazioni filosofiche della Royal Society of London B 368, art. No. 20120507 : 1-10.

Martin, RD (1990). Origini primarie ed evoluzione: una ricostruzione filogenetica. New Jersey: Princeton University Press.

Martin, RD (2008) Evoluzione della placentazione nei primati: implicazioni della filogenesi dei mammiferi. Biologia evoluzionistica 35 : 125-145.

Medawar, PB (1953) Alcuni problemi immunologici ed endocrinologici sollevati dall'evoluzione della viviparietà nei vertebrati. Simposi della Society for Experimental Biology 7 : 320-338.

Moffett, A. & Loke, YW (2004) Il paradosso immunologico della gravidanza: una rivalutazione. Placenta 25 : 1-8.

Moffett, A. & Loke, YW (2006) Immunologia della placenta nei mammiferi eutheriani. Nature Reviews Immunology 6 : 584-594.

Zimmer, C. (2012) Mammiferi fatti da virus. Post del blog in The Loom : http://phenomena.nationalgeographic.com/2012/02/14/mammals-made-by-viruses/