Lo studio di Harvard trova un "interruttore a levetta" genetico per la socialità

Il mesencefalo (in rosso) è la sede dell'area tegmentale ventrale (VTA) che può ospitare un "interruttore a levetta" genetico per la socialità.

Fonte: Wikimedia Commons / Database delle scienze della vita

I ricercatori del Beth Israel Deaconess Medical Center (BIDMC) della Harvard Medical School hanno acquisito nuove conoscenze sui circuiti genetici e neuronali che possono contribuire a compromettere la socialità in specifici modelli murini di Disturbo dello spettro autistico (ASD).

Usando strumenti "chemogenetici" su topi vivi, i ricercatori hanno scoperto che l'aumento del gene UBE3A diminuisce l'organizzazione di un organizzatore sinaptico a base di glutammato chiamato "CBLN1", che sembra inibire la socialità nei topi, e presumibilmente nell'uomo. I risultati del marzo 2017 sono stati pubblicati oggi sulla rivista Nature .

Il gruppo di ricerca, guidato da Matthew P. Anderson, professore associato presso i dipartimenti di patologia e neurologia e direttore di Neuropatologia presso BIDMC, è stato in grado di individuare come l'UBE3A influenza il controllo neurobiologico della socialità come un "interruttore a levetta" attraverso complessi meccanismi neuronali.

In precedenti ricerche, il team di Anderson ha dimostrato che i topi progettati con copie extra del gene UBE3A mostravano una socialità compromessa. In particolare, la mancanza del gene UBE3A nell'uomo è legata a una rara malattia genetica e neurologica chiamata "Angelman syndrome" (AS), caratterizzata da esuberante socievolezza e altri sintomi.

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Nel 1965, il Dr. Harry Angelman identificò per la prima volta la sindrome di Angelman, che produce sintomi come l'incapacità di coordinare i movimenti volontari (atassia), i movimenti a scatti delle braccia e delle gambe; così come una maggiore socievolezza, una disposizione gioiosa e episodi di riso o sorrisi non provocati. I disturbi del movimento e dell'equilibrio ben definiti osservati nella sindrome di Angelman sono ampiamente considerati come legati ai deficit nel cervelletto (in latino "Little brain").

Dopo aver analizzato e confrontato le interazioni tra i geni UBE3A e altri geni alterati nell'autismo umano, i ricercatori hanno notato che una maggiore quantità di UBE3A reprime una famiglia di geni noti come "geni di Cerebellin". Questi geni interagiscono con altri geni di autismo per formare sinapsi glutammatergiche nel giunzioni dove i neuroni comunicano attraverso il glutammato del neurotrasmettitore.

Anderson et al. ha scelto di concentrarsi specificamente su Cerebellin 1 (CBLN1), come il potenziale mediatore degli effetti di UBE3A. Quando hanno eliminato il CBLN1 nei neuroni del glutammato, hanno ricreato la stessa socievolezza alterata prodotta dall'aumento di UBE3A.

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Altri studi hanno trovato che CBLN1 è richiesto per l'integrità della sinapsi e la plasticità sinaptica durante la formazione della sinapsi nel cervelletto. Il CBLN1 è anche essenziale per la formazione e il mantenimento delle fibre parallele e delle sinapsi cellulari del Purkinje nel cervelletto. In una dichiarazione a BIDMC, Anderson ha dichiarato:

"Selezionare Cerebellin 1 su centinaia di altri potenziali bersagli è stato un atto di fede. Quando abbiamo eliminato il gene e siamo riusciti a ricostituire i deficit sociali, è stato il momento in cui ci siamo resi conto che avremmo centrato l'obiettivo giusto. Cerebellin 1 era il gene represso da UBE3A che sembrava mediare i suoi effetti. "

Per il loro ultimo studio, i ricercatori del BIDMC hanno condotto vari esperimenti di mappatura del cervello per individuare dove si svolgevano nel cervello le interazioni geniche legate alla socialità. Attraverso una varietà di esperimenti, hanno affinato la sezione del mesencefalo dell'area ventrale tegmentale area (VTA) del tronco cerebrale.

Le tecniche di chemogenesi hanno permesso ai ricercatori di attivare e disattivare uno specifico gruppo di neuroni nel VTA. Attivando questi neuroni, i ricercatori hanno aumentato la socialità. Al contrario, trasformare questi neuroni in una ridotta socialità. È interessante notare che il VTA è comunemente considerato un centro di ricompensa che svolge un ruolo nella dipendenza e nell'abuso di sostanze.

Nella sua dichiarazione al BIDMC, Anderson ha elaborato i risultati del suo ultimo studio:

"In questo studio, volevamo determinare dove nel cervello si manifesta questo deficit di comportamento sociale e dove e come gli aumenti del gene UBE3A lo reprimono. Avevamo gli strumenti in mano che ci siamo costruiti da soli. Non solo abbiamo introdotto il gene in specifiche regioni cerebrali del mouse, ma abbiamo anche potuto indirizzarlo a specifici tipi di cellule per testare quali hanno svolto un ruolo nella regolazione della socialità.

Abbiamo mappato questa sede della socievolezza in una posizione sorprendente. La maggior parte degli scienziati avrebbe pensato che si svolgessero nella corteccia – l'area del cervello in cui avvengono l'elaborazione sensoriale e i comandi motori – ma, in realtà, queste interazioni avvengono nel tronco cerebrale, nel sistema di ricompensa.

Siamo stati in grado di abolire la socialità inibendo questi neuroni e potremmo amplificare e prolungare la socievolezza accendendoli. Quindi abbiamo un interruttore per socialità. Ha un sapore terapeutico; un giorno, potremmo essere in grado di tradurre questo in un trattamento che aiuterà i pazienti ".

Quando Anderson e colleghi hanno confrontato il cervello dei topi progettati per modellare l'autismo con quelli di topi normali ("wild type"), hanno osservato che l'aumento delle copie del gene UBE3A interagiva con quasi 600 altri geni.

In un'altra serie di esperimenti, Anderson e colleghi hanno dimostrato un legame ancora più definitivo tra UBE3A e CBLN1 in relazione alle crisi. Anderson e colleghi hanno scoperto che l'eliminazione dell'UBE3A (a monte dei geni della cervellina) ha impedito le menomazioni sociali indotte da crisi e la capacità di una crisi di reprimere il CBLN1.

Nel loro studio, gli autori scrivono: "I deficit indotti da crisi sono dipendenti da UBE3A. Il CBLN1 viene anche represso dall'aumentata attività neuronale nel cervelletto in coltura dopo depolarizzazione e in vivo dopo stato epilettico. Pertanto, abbiamo verificato se convulsioni ricorrenti possono simultaneamente reprimere CBLN1 e socialità. "

Le convulsioni sono un sintomo comune tra le persone con il tipo di autismo correlato a UBE3A. Quando i sequestri sono gravi, compromettono anche la socialità. Il team di Anderson sospettava che questo indebolimento della socialità indotto da crisi fosse il risultato della repressione dei geni di Cerebellin. I ricercatori concludono che le interazioni genetiche nei neuroni glutammatergici VTA possono compromettere la socialità sottoregolando la CBLN1.

"Se togli l'UBE3A, le convulsioni non possono reprimere la socievolezza o il cervelletto", ha detto Anderson. "Il rovescio della medaglia è, se hai solo un piccolo extra UBE3A – come un sottogruppo di persone con autismo – e lo combini con crisi meno gravi, puoi ottenere una vera e propria perdita di interazioni sociali".

Le nuove scoperte pionieristiche di Anderson e dei suoi colleghi al BIDMC fanno progredire la nostra comprensione dei circuiti neuronali che guidano la socialità. Si spera che le ricerche future su UBE3A e CBLN1 porteranno a interventi mirati che possono aiutare quelli con disturbi dello spettro autistico e la sindrome di Angelman a migliorare i sintomi associati alla socialità atipici.