Una delle accuse più incendiarie degli studi clinici di psicofarmacologia in bambini e adolescenti è stata pubblicata nel numero di settembre 2015 del rispettato British Medical Journal (1). Questo studio ha rianalizzato i dati di un articolo del 2001 del Journal of American Academy of Child and Adolescent riportando un trial clinico in doppio cieco di paroxetina e imipramina rispetto al placebo negli adolescenti depressi. Il documento pubblicato riportava che la paroxetina era efficace e sicura per il trattamento della depressione negli adolescenti. Ma la compagnia farmaceutica, SmithKline Beecham, (ora GlaxoSmithKline) ha detto alla FDA che il farmaco non è riuscito a dimostrare che fosse efficace nel trattamento degli adolescenti depressi. La FDA ha concordato con GlaxoSmithKline e non ha approvato la paroxetina per questa indicazione.
La discrepanza tra il rapporto del Journal of the study e il rapporto della compagnia farmaceutica con la FDA dello studio come infruttuosa, in parte, ha portato un gruppo di investigatori psichiatrici a intraprendere il progetto intimidatorio di analizzare tutti i vecchi dati seguendo la metodologia del protocollo di ricerca originale. Questo sforzo è stato eseguito da un gruppo chiamato RIAT – Restoring Invisible and Abandoned Trials. RIAT riteneva che la comprensione della discrepanza tra il rapporto pubblicato sul giornale secondo cui la paroxetina avrebbe avuto successo e il rapporto della ditta farmaceutica alla FDA che non aveva avuto successo nel trattamento della depressione adolescenziale potrebbe aumentare la trasparenza delle sperimentazioni cliniche.
Nel valutare gli studi precedentemente riportati RIAT segue il protocollo originale per l'esecuzione delle discrepanze di prova e note tra lo studio descritto nel protocollo e l'effettiva esecuzione dello studio. RIAT ha trovato numerose discrepanze nel rapporto del processo al Journal. In questo spazio limitato si può notare solo un piccolo numero. Per maggiori dettagli consultare Study 329.org.
Sono stati studiati 275 adolescenti con depressione maggiore. I soggetti hanno ricevuto uno dei tre farmaci: paroxetina, imipramina o placebo durante lo studio di otto settimane. Il numero di pazienti in ciascun gruppo di farmaci era approssimativamente lo stesso e il farmaco da somministrare a ciascun paziente veniva scelto a caso. Sia i pazienti che i ricercatori clinici erano ciechi rispetto ai farmaci che venivano somministrati. I pazienti sono stati valutati utilizzando un numero di misure ampiamente utilizzate per valutare la depressione. Una delle misure, la Hamilton Depression Rating Scale, è stata scelta come "misura di efficacia primaria" prima dell'inizio dello studio. La selezione della misura di efficacia primaria è fondamentale per il successo della sperimentazione clinica perché è questa misura che deve cambiare per considerare la sperimentazione riuscita. Gli investigatori hanno specificato che i punteggi di Hamilton Depression Rating Scale dei pazienti trattati con paroxetina avevano bisogno di cambiare rispetto al basale (pre-farmaco) più di quelli dei pazienti trattati con placebo, o che avevano bisogno di scendere a un punteggio di 8 o meno o di cui avevano bisogno diminuire del 50% o più. Il documento del Journal riportava che i punteggi di Hamilton Depression Rating Scale per i pazienti trattati con paroxetina scendevano a un punteggio di 8 o meno significativamente più spesso di quanto facessero per i pazienti con imipramina o placebo.
Un'attenta rianalisi dei dati da parte di RIAT non ha confermato che Paroxetine ha abbassato i punteggi di Hamilton Depression Rating Scale rispetto a imipramina o placebo. Il gruppo RIAT ha analizzato i dati di efficacia primaria in tre modi diversi, ma ogni volta il risultato era lo stesso: non c'era differenza. Martin Keller, l'autore senior dell'articolo del Journal, ha scritto quello che ha definito una lettera di confutazione preliminare a 329.org e altri media che sfidano molte delle conclusioni dello studio di reanalizzazione RIAT 329, ma Keller non ha contestato la rianalisi RIAT di Hamilton Valutazione della scala di valutazione della depressione, la principale misura di efficacia dello studio (3).
C'è una controversia considerevole sulle misure secondarie utilizzate nello studio. Il primo problema è se il gruppo che ha eseguito il processo ha visto i dati prima di decidere quali misure avrebbero analizzato statisticamente come misure secondarie. RIAT ha accusato gli autori del Journal di aver deciso le analisi secondarie dopo che lo studio era stato completato. Questa sarebbe una grave violazione dell'etica. Questo è stato negato con veemenza da Keller nella sua confutazione.
La rianalisi degli effetti collaterali RIAT ha portato alla conclusione che la paroxetina non era sicura come sostenuto dall'articolo di Keller. Ci sono una varietà di problemi metodologici che circondano la misurazione degli effetti collaterali in questo studio clinico. Nel limitato contesto di questo studio di 8 settimane, la paroxetina ha avuto più effetti collaterali rispetto a imipramina e placebo. Ad esempio, secondo RIAT, c'erano 8 minacce o comportamenti suicidi con paroxetina, rispetto a 3 con imipramina e uno con placebo. In un'analisi separata, RIAT ha rilevato 70 eventi avversi gravi con paroxetina rispetto a 50 eventi avversi gravi con imipramina e 26 eventi avversi gravi con placebo.
Le sfide presentate dall'analisi RIAT sono inquietanti. Gli autori dell'articolo del giornale sono ben noti e profondamente rispettati per una buona ragione. Una risposta più soddisfacente da parte di questi autori al gruppo RIAT dovrebbe essere fornita per risolvere le domande sollevate dalle loro analisi.
Questo studio è una pietra miliare in quanto ha aumentato la trasparenza delle prestazioni degli studi clinici. La FDA ha svolto la sua funzione per proteggere il pubblico da farmaci inefficaci e potenzialmente pericolosi rifiutando di approvare la paroxetina per il trattamento della depressione in età adolescenziale.
La revisione post pubblicazione degli studi pubblicati, come ha dimostrato RIAT, servirebbe a migliorare l'integrità delle future sperimentazioni cliniche psicofarmacologiche.
Una conseguenza sgradita della critica RIAT è di minare la fiducia della comunità di salute mentale sul trattamento psicofarmacologico della depressione. Nel più ampio contesto oltre questo studio di 8 settimane, ai prescrittori esperti, l'imipramina è ben nota per essere un trattamento molto più pericoloso per la depressione rispetto alla paroxetina. Ha effetti collaterali cardiaci che possono essere letali se viene assunta una quantità eccessiva, mentre è altamente improbabile che paroxetina porti a un suicidio completo se assunto in quantità eccessive come in un sovradosaggio intenzionale. Inoltre, in un contesto più ampio rispetto a questo studio di 8 settimane, il placebo non è un trattamento sicuro per la depressione. La depressione non trattata è fortemente associata al suicidio e ad una serie di ulteriori conseguenze indesiderate.
Riferimenti
BMJ 2015: 351: h4320 settembre 17,2015
Keller, MB., Efficacia della paroxetina nel trattamento della depressione maggiore adolescenziale: uno studio randomizzato e controllato. Marmellata. Acad Child Adolesc. Psychiatry 40: 7, luglio 2001.
http://davidhealy.org/study-329-mk-hk-sk-and-gsk/
Copyright: Stuart L. Kaplan, MD, 2015
Stuart L. Kaplan, MD è autore di Your Child Does Not Have Bipolar Disorder: quanto male scienza e buone relazioni pubbliche hanno creato la diagnosi, disponibile su Amazon.Com.