Perché i medici vedono gli effetti antidepressivi che i ricercatori perdono

Fonte: copyright Matthew C Kramer

Quando c'è un divario tra ciò che i medici praticanti osservano e ciò che dimostra la ricerca formale, tendiamo a dubitare dei medici. I caregiver, quindi pensiamo, sopravvalutano gli effetti dei loro trattamenti.

Ma cosa succede se, a volte, è la ricerca che trae in inganno, e in modo coerente, in studio dopo studio? Una recente sperimentazione sui farmaci suggerisce che la sperimentazione di antidepressivi è soggetta a una distorsione che può far sì che gli sperimentatori perdano la realtà che i professionisti vedono ogni giorno.

Il processo, guidato da un team della Columbia University e altrove, è stato progettato per esplorare gli effetti di aspettative speranzose sulle risposte agli antidepressivi. Il campione del paziente era piccolo-50 persone in tutto, forse troppo pochi per permetterci di considerare il processo randomizzato, ma il set-up era interessante.

Quattro pazienti hanno ricevuto il placebo. Venti hanno ricevuto Celexa (un antidepressivo) e gli è stato detto che potrebbero essere sul placebo. Ventisei furono dati a Celexa "apertamente"; sapevano che stavano ricevendo un farmaco utile.

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Gli scienziati che ritengono che il disturbo dell'umore risponda al placebo spesso affermano che gli effetti delle aspettative speranzose sono particolarmente forti per i pazienti con depressione maggiore lieve o moderata. Ecco chi sono stati ammessi a questo studio.

Due mesi dopo, solo un paziente (dei quattro) sul placebo aveva mostrato una risposta. Per i pazienti trattati con un antidepressivo, ma lasciato in dubbio, il tasso di risposta era del 45%. Il "processo aperto" dell'antidepressivo ha prodotto un tasso di risposta più elevato, 54 percento.

Sapere per certo che eri in terapia era utile. La pubblicazione non ha espresso risultati attraverso il questionario più comunemente usato, la scala di valutazione della depressione di 17 item Hamilton, ma sembrava che la certezza di essere su un farmaco reale abbia portato a uno o due sintomi di rilievo aggiuntivo tra gli elementi che la misura standard copre. Questa differenza è considerata importante. Il risultato dovrebbe indurci a sospettare che gli osservatori delle sperimentazioni sui farmaci (dove i partecipanti sanno che potrebbero assumere placebo) vedranno risposte antidepressive che hanno prestazioni sostanzialmente inferiori rispetto a quelle che i professionisti dell'ufficio (che prescrivono apertamente) noteranno nei loro pazienti.

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Nel processo Celexa, il corso della guarigione stava raccontando. Se credi negli effetti del placebo, quelli che funzionano attraverso aspettative speranzose, potresti immaginare che la gente abbia detto che erano su Celexa che avrebbe fatto bene fin dal principio. Non l'hanno fatto. Per quattro settimane o più, gli effetti benefici di Celexa erano uniformi, più o meno identici per quelli che erano e non erano sicuri di ciò che avevano offerto.

L'unico grafico del rapporto indica che l'assunzione di Celexa per primo ha dato un chiaro vantaggio extra al marchio di sei settimane. Nel testo, gli autori riportano una sovraperformance statisticamente significativa – la perdita di sintomi aggiuntivi tra quelli non espressi in dubbio – a otto settimane. Come dovremmo interpretare questo modello?

L'assunzione tradizionale di antidepressivi è che il loro principale effetto – un notevole calo del livello di depressione – si verifica in questo arco di tempo, a partire da o dopo quattro settimane. Sembra che, per le persone con depressione grave non grave, la consapevolezza di essere sotto terapia – sapendo di ricevere un aiuto concreto – fa la differenza solo dopo che l'antidepressivo ha prodotto un notevole miglioramento.

A partire dagli anni '90, i ricercatori hanno notato che i pazienti negli studi clinici che confrontavano due efficaci sperimentazioni farmacologiche in cui i pazienti erano certi di essere in terapia utile, erano migliori dei pazienti in studi comparativi tra un farmaco e una pillola placebo. Il fenomeno è stato osservato in studi di depressione e studi sul morbo di Parkinson. I risultati hanno ispirato il conio "effetto lessebo", per incapsulare l'influenza corrosiva che il dubbio ha nel muting l'impatto del farmaco efficace.

Nel mio libro corrente, Ordinarily Well, abbino una discussione sugli effetti lessebo con un'introduzione alle teorie di uno psichiatra di Oxford, Philip Cowen, sul recupero dalla depressione. Cowen crede che gli antidepressivi creino il contesto per il progresso. All'inizio, iniziano ad alleviare i pazienti di disperazione – di una prospettiva negativa fissa sul sé e sull'ambiente circostante. In risposta, i pazienti si comportano diversamente. Rientrano nel regno sociale, funzionano meglio al lavoro, ricevono incoraggiamento, prendono nota dei progressi, e così via-amplificando e completando gli effetti dei farmaci.

Cowen scrive: "Secondo questa visione, gli effetti [favorevoli] degli antidepressivi sui pregiudizi emotivi sono visti rapidamente, ma la traduzione di questi cambiamenti in un migliore umore soggettivo richiede tempo mentre il paziente impara a rispondere a questa nuova prospettiva sociale ed emotiva più positiva del mondo."

Ma cosa succede se i pazienti dubitano che ricevano un aiuto genuino? L'effetto lessebo li disincentiverà ad elaborare miglioramenti precoci dovuti direttamente ai farmaci. Dubitare i pazienti sarà meno adatto a telefonare agli amici e così via.

Nel loro rapporto, gli autori guidati dalla Columbia riconoscono questo tipo di interpretazione: "L'aspetto può portare a un miglioramento graduale della depressione attraverso meccanismi indiretti, come l'aumento dell'attivazione comportamentale, il miglioramento della compliance del farmaco o il rafforzamento dell'alleanza terapeutica tra paziente e dottore. Dato il decorso temporale, i dati di questo studio sembrano suggerire che i meccanismi indiretti possano svolgere un ruolo nel mediare gli effetti dell'aspettativa sulla depressione. "

I ricercatori – il team include alcuni esponenti insistenti dell'effetto placebo – offrono spiegazioni alternative che sono più amichevoli alla nozione che le pillole funzionano tramite speranza speranzosa. Ma se sono in gioco l'elaborazione in stile Cowen e gli effetti Lessebo (che interferiscono con esso), non è necessario invocare l'azione del placebo per spiegare i risultati dello studio. La scoperta principale dell'esperimento Columbia è che l'apertura su chi fa parte di ciò che fa la differenza solo nella cornice temporale solitamente associata all'azione antidepressiva precedente.

Se l'incertezza interferisce con la propensione dei pazienti a tradurre i progressi precoci in cambiamenti sostanziali, allora i trial randomizzati tradizionali, quelli che impiegano pillole dummy, produrranno stime di efficacia che si stanno esaurendo. Non è che i professionisti siano ingannati, è che potrebbero esserlo gli sperimentatori, perché la progettazione di sperimentazioni standard sui farmaci pone una resistenza artificiale sui pazienti nel loro percorso di recupero.

Un ulteriore pensiero: il nuovo studio suggerisce che la ricerca tradizionale potrebbe distorcere la nostra comprensione generale degli antidepressivi. In Ordinariamente Bene , dopo aver presentato le teorie di Cowen, apro una discussione sull '"efficacia intrinseca". Quando un antibiotico inizia il processo di uccisione dei batteri e il sistema immunitario del paziente finisce il lavoro, quanta parte del recupero risultante attribuiremo all'efficacia intrinseca del farmaco? Di solito, tutto. Quando un antidepressivo ripristina la capacità di recupero del cervello o della mente, liberando un paziente dal comportarsi (a casa e sul lavoro) in modi che combattono ulteriormente un disturbo dell'umore, quanta parte di qualsiasi remissione risultante dovremmo attribuire al potere del farmaco di guarire? La domanda è difficile, ma si può fare un caso per la risposta più semplice: tutto.

Per essere sicuri, per questo motivo è necessario un sistema immunitario intatto e un ambiente sociale ragionevolmente benigno per accelerare la guarigione. Ma misuriamo i trattamenti in base a come agiscono in condizioni prevedibili.

Gli studi randomizzati hanno lo scopo di testare l'efficacia intrinseca di un trattamento. Quando si tratta di farmaci antidepressivi, possono fallire in quel lavoro. Il progetto di ricerca, che include l'uso di pillole fittizie, induce il dubbio, un fattore di confusione che acceca gli sperimentatori dell'impatto di un fattore chiave nell'efficacia intrinseca, il rientro più sicuro dei pazienti nel mondo.

Postscript: un lettore ha correttamente commentato che un tasso di risposta del 54% non è nulla di cui scrivere. Questo post non riguarda l'efficacia assoluta degli antidepressivi, ma, leggendo i numeri, la preoccupazione è naturale. La bassa cifra si riferisce all'attuale stato di cose nei test antidroga, di cui discuterò a lungo in Ordinariamente Bene . (Faccio visita a un sito commerciale di test antidroga in periferia e faccio un giro nel furgone che preleva i partecipanti allo studio dal centro della città).

Poiché le persone che hanno accesso all'assistenza sanitaria hanno anche un accesso affidabile ad antidepressivi generici efficaci, è diventato difficile reclutare pazienti rappresentativi in ​​studi in cui esiste la possibilità di ricevere placebo. Un precedente studio aperto – nessun placebo – nelle impostazioni di assistenza primaria fornisce quello che è discutibilmente un resoconto più equo dell'efficacia clinica di Celexa. Non voglio dare il caso di dati "completi" (calcoli basati su pazienti che partecipano all'intero studio), ma con il punteggio di sei mesi, il 93% dei pazienti che erano rimasti con il programma aveva risposto, quindi questo è il cifra di fascia alta per i tassi di risposta a Celexa.