La storia del cancro di Carol Basbaum è iniziata prima che avesse un cancro mutante ereditato da BRCA1 e continuata dopo la sua morte. Ha avuto inizio negli anni '60 con la scoperta fondamentale di un'attività enzimatica chiamata PARP e dei successivi decenni di scienza di base e clinica che ha costruito una solida base di conoscenza. Il terreno lungo e accidentato da percorrere quando si cercano "cure" per diversi tipi di cancro è imprevedibile, ma con gli sforzi continui sono raggiungibili. Basbaum ha viaggiato su alcune di queste strade non asfaltate e questo post (Parte I: Un paziente diventa un biologo del cancro e un PARP diventa un bersaglio per il cancro) è la prima parte della sua ricerca. Il prossimo post immediato (Parte II: The Trials of Iniparib: aprendo la porta a Olaparib) è la seconda parte della sua storia. Gli sforzi di Basbaum ispirano e le svolte della sua storia istruiscono. La sua storia di "moonshot" illustra la grinta necessaria per fornire un farmaco antitumorale ai pazienti e gli effetti collaterali dei trial sui farmaci possono avere sullo sviluppo di farmaci antitumorali.
Parte I: Il paziente diventa un biologo del cancro e PARP diventa un bersaglio per il cancro
Era conosciuta come la "Regina del Muco" ma l'eredità medica del Dr. Carol Basbaum era molto più profonda. Con la rinascita del "moonshots" del presidente Obama per le cure contro il cancro, la sua storia ci ricorda quali possano essere gli sforzi per "curare" il cancro.
Il dottor Basbaum, un ricercato scienziato di base dell'Università della California / San Francisco (UCSF), ha studiato e ossessionato la biologia di come le cellule secernono il muco nella trachea. Dopo che le fu diagnosticato un cancro alle ovaie, estese i suoi studi alla biologia del cancro; studi che includevano un farmaco antitumorale chiamato Inipirib.
Basbaum ha vissuto e ricercato per oltre cinque anni con il suo cancro ovarico. Alla fine ha preso la sua vita il 2 aprile 2005. Come è stata in grado di continuare a produrre grandi ricerche per così tanto tempo, mentre tollerando chirurgia e chemioterapia è un mistero. Il suo amore per la scienza e il muco le ha fatto impazzire il suo sistema immunitario? Non lo sapremo mai. Quello che sappiamo è un farmaco promettente "mirato" per il cancro ovarico non era disponibile per lei – ma non per la mancanza di provare.
I suoi primi sforzi hanno preceduto l'approvazione condizionata di Olaparib (un lontano parente di Iniparib) da parte della Food and Drug Administration (FDA) nel 2014 – quasi 10 anni dopo la morte di Basbaum. L'approvazione di Olaparib ha fatto seguito a un promettente studio di fase II per i pazienti con mutazioni del gene BRCA. Olaparib è il primo della famiglia di farmaci ad essere approvato che inibisce la polimerasi polimerica (ADP) (abbreviata in PARP). Il farmaco è per il trattamento del carcinoma ovarico avanzato in pazienti che sono anche portatori di mutazioni BRCA. Olaparib è stato approvato come "corsia preferenziale", il che significa che è condizionale. Se i dati di fase III confutano la sperimentazione di fase II, Olaparib può essere tirato – un speedbump sulla strada per curare il carcinoma ovarico.
Poco dopo la diagnosi di Basbaum del cancro ovarico, il suo laboratorio ha iniziato a studiare il ruolo del tabacco nel cancro. In fondo al corridoio c'era un anziano scienziato ungherese, il dottor Ernest Kun. Per anni aveva lavorato su un composto chimico che in condizioni particolari, come Olaparib, bloccava l'enzima PARP. Un giorno Kun entrò nel laboratorio di Basbaum e disse: "Posso curare il tuo cancro. Ho il farmaco per te. "Per umorarlo, gettò la sua" droga "(in definitiva chiamata Iniparib) su cellule tumorali già in crescita nel suo laboratorio. Le cellule cancerose sono morte mentre le cellule normali hanno prosperato.
L'attività dell'enzima PARP è stata scoperta negli anni '60 e negli anni '80, l'idea che l'inibizione dell'attività di PARP potesse aiutare il lavoro di terapia del cancro era nata. Questa idea è nata perché gli scienziati hanno scoperto che l'enzima PARP ha riparato il DNA spezzato, come una società elettrica chiamata a riparare i cavi abbattuti dopo una tempesta. Molti tipi di chemioterapia e radiazioni sono come tali tempeste che danneggiano il DNA. Le cellule incapaci di riparare abbastanza di queste rotture di DNA muoiono. Senza PARP per riparare il DNA, le terapie contro il cancro uccidono le cellule tumorali in modo più efficace.
Le cellule normali muoiono meno delle cellule tumorali perché hanno sistemi di riparazione di backup che mancano a molte cellule tumorali. Ad esempio, i tumori con mutazioni BRCA non sono in grado di correggere alcuni tipi di rotture complesse in entrambi i filamenti di DNA. Quando sono necessarie riparazioni su un solo filo, sono relativamente facili da risolvere perché le informazioni sul normale filamento di DNA possono essere copiate. Quando l'attività dell'enzima PARP viene bloccata con un inibitore di PARP, il danno al DNA a singolo filamento può trasformarsi in danni più gravi a doppio filamento. Il compito delle proteine BRCA è di riparare queste interruzioni a doppio filamento. Tuttavia, nei tumori che non hanno funzione BRCA, le cellule tumorali non possono riparare le rotture del doppio filamento e morire. Pertanto, una volta trattata con un inibitore di PARP, una cellula tumorale mutante BRCA è indifesa per riparare se stessa dopo la chemioterapia dannosa al DNA e muore mentre le cellule normali circostanti mettono in atto una difesa, riparano il loro DNA e sopravvivono.
Secondo il marito di Basbaum, il dottor Allan Basbaum (un altro scienziato dell'UCSF), il tema degli inibitori di PARP è venuto fuori una sera a cena con gli amici poco dopo che Basbaum aveva assistito alla scomparsa delle cellule tumorali nel suo laboratorio. Uno degli amici ha suggerito "Carol e Allan hanno bisogno di avviare un'azienda" per portare la droga dalle mani di Kun ai pazienti. Così, nel 2002 i Basbaum, Kun e molti altri sono diventati i co-fondatori di un'azienda chiamata BiPar.