Da un po 'di tempo la comunità medica – e in una certa misura il pubblico in generale – ha capito che i resoconti nella letteratura medica dei trial di farmaci psichiatrici finanziati dall'industria non forniscono una rappresentazione accurata dei meriti dei farmaci. Le prove degli psicotropi di seconda generazione erano spesso influenzate dal design; i risultati pubblicati sono stati centrifugati; gli eventi avversi sono stati ridotti al minimo; gli studi negativi sono andati inediti. Gli studi pubblicati nella letteratura medica parlano davvero di un esercizio di marketing, al contrario di uno scientifico.
Tuttavia, la comunità medica e il pubblico hanno a lungo pensato – o almeno sperato – che gli studi sui farmaci psichiatrici finanziati dall'Istituto Nazionale di Salute Mentale non siano macchiati in modo simile. Qui, almeno, i rapporti pubblicati riporterebbero studi non distorti dal design, con i risultati onestamente riportati. Almeno questa è l'aspettativa. Ed è per questo che lo studio STAR * D del NIMH è una tale delusione, e perché è così importante che tutti i dettagli di tale scandalo siano resi noti.
Lo psicologo del Maryland Ed Pigott ha trascorso più di cinque anni a studiare i dettagli di questo studio. È autore o coautore di tre articoli di riviste al riguardo e sta ora pubblicando nuovi risultati, insieme a documenti di supporto, su un blog. Nel suo ultimo post, Pigott racconta di come ha richiesto che due riviste, il Journal of Clinical Psychopharmacology e Psychological Medicine , ritirino due articoli STAR * D pubblicati.
Facendo così, Pigott continua a mettere sotto i riflettori su questo scandalo, che a mio avviso deve essere accuratamente investigato dal NIH o da altro organo investigativo governativo. Dobbiamo conoscere tutti i peccati scientifici che sono stati commessi e abbiamo bisogno di una contabilità dei conflitti di interesse finanziari degli investigatori. STAR * D è stato salutato come il più grande processo contro gli antidepressivi mai condotto, con un costo di $ 35 milioni per i contribuenti americani, e meritiamo di sapere perché i risultati non sono stati riportati onestamente.
Ecco alcuni dei principali peccati che Pigott e altri hanno rivelato:
• I pazienti che hanno iniziato il trattamento con Celexa nella fase iniziale della sperimentazione, ma che poi hanno abbandonato senza che i loro sintomi di uscita fossero misurati con la scala di depressione della valutazione di Hamilton (HRSD), dovevano essere considerati come fallimenti terapeutici. Gli autori STAR * D non includevano questi errori nel calcolo dei tassi di remissione e di risposta.
• Nella loro segnalazione dei risultati, gli investigatori di STAR * D hanno incluso pazienti che erano troppo debolmente depressi al basale (come misurato da HRSD) per poter essere inclusi nell'analisi dei risultati, aumentando così i tassi di risposta e di remissione segnalati.
• Il protocollo ha specificato l'HRSD come lo strumento principale per misurare i risultati. Tuttavia, nei loro articoli pubblicati, gli autori di STAR * D sono passati ai risultati di rendicontazione come misurato dalla scala Quick Inventory of Depressive Symptom-Self Report (QIDS-SR). Questo cambiamento, scrive Pigott, "ha avuto un impatto drammatico sul gonfiare i tassi di remissione e risposta pubblicati da STAR * D".
• Gli autori hanno nascosto il fatto che solo 108 dei 4.041 pazienti che sono entrati nello studio sono stati rimessi e quindi si sono mantenuti in buona salute durante il periodo di follow-up. Questo è un tasso di stay-well documentato del 3%; gli autori di STAR * D hanno pubblicato rapporti che indicavano circa il 40% dei pazienti entrati rimessi e quindi rimanevano bene durante il periodo di mantenimento.
• In un articolo di sintesi di STAR * D, i ricercatori hanno arrotondato i risultati sei volte in modo errato.
Come nota Pigott, tutte queste macchinazioni statistiche sono servite a gonfiare i tassi di remissione e risposta segnalati. "Questa è una storia di frode scientifica", ha detto.
In una lettera del 5 aprile agli editori del Journal of Clinical Psychopharmacolog , Pigott ha chiesto una retrazione di un articolo pubblicato nel mese di aprile intitolato "Residual Symptoms in Depressioned Outpatients Who respond to the 50% Ma Do Not Remit to Antidepressant Medication." A giorno dopo, ha scritto ai redattori di Psychological Medicine per chiedere di ritrattare un articolo del 2010 intitolato "Residual Symptoms After Remission of Major Depressive Disorder with Citalopram and Risk of Relapse".
Nelle sue lettere agli editori, Pigott ha recitato tutti i vari modi in cui gli investigatori hanno gonfiato i tassi di remissione e di risposta. Inoltre, ha accusato gli investigatori di aver mentito sul loro uso della scala QIDS-SR, presentandola come una valutazione cieca, quando in realtà gran parte dei dati QIDS-SR sono stati raccolti in modo non cieco.
Secondo Pigott, il protocollo stabiliva che il QIDS-SR sarebbe stato somministrato in modo non cieco da un coordinatore della ricerca clinica all'inizio di ogni visita clinica. Il protocollo ha "esplicitamente escluso" l'uso di questa valutazione in cieco per misurare i risultati. Tuttavia, il protocollo stabiliva anche che il QIDS-SR venisse somministrato periodicamente mentre i pazienti passavano da uno stadio all'altro utilizzando un sistema di "risposta vocale interattiva" basato sul telefono, che raccoglieva quindi dati "ciechi". Tuttavia, negli articoli che Pigott vuole ritrattare, gli investigatori di STAR * D hanno riportato risultati che, secondo loro, sono stati raccolti tramite l'amministrazione del QIDS-SR per telefono "entro 72 ore da ciascuna visita clinica." Pigott sostiene che ciò è impossibile, perché il il protocollo non richiedeva tali valutazioni telefoniche dopo ogni visita.
Se Pigott ha ragione su questo, gli investigatori di STAR * D non solo hanno cambiato le scale per gonfiare i tassi di remissione e di risposta (da HRSD a QIDS-SR), ma hanno anche riferito – almeno nei due articoli che Pigott vuole ritrattati – che i dati di QIDS-SR erano dati in cieco, quando in realtà erano dati non ciechi.
Pigott ha notato che c'è un altro problema con i due articoli che vuole ritrattare. In questi rapporti, gli investigatori STAR * D hanno fatto affidamento sui dati QIDS-SR per concludere che pochi pazienti hanno sperimentato l'ideazione suicidaria "emergente dal trattamento". Per esempio, nell'articolo del Journal of Clinical Psychopharmacology , gli investigatori di STAR * D hanno scritto che "l'ideazione suicidaria era il sintomo meno comune di trattamento", che si verificava solo nel 0,7% dei pazienti. "Hanno concluso che" questo studio fornisce nuove prove suggerire una relazione minima o nulla tra l'uso di un inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina e l'ideazione suicidaria auto-riportata. "
Gli investigatori STAR * D stanno cercando qui di rimuovere la nube scura del suicidio indotto da farmaci dagli SSRI. Ma come notò Pigott nelle sue lettere di ritrattazione, gli investigatori STAR * D avevano già riferito nel 2007 – in articoli pubblicati nel American Journal of Psychiatry e Archives of General Psychiatry – – che oltre il 6% dei pazienti trattati con Celexa ha manifestato l'ideazione suicidaria emergente dal trattamento, e che il tasso molto più elevato è stato derivato anche dal QIDS-SR. Quindi, in che modo – e perché – la percentuale scende a 0,7% negli articoli pubblicati più di recente?
Per quanto riguarda il perché, ecco una possibilità speculativa. Negli articoli precedenti, gli investigatori riferivano che potevano aver trovato "marcatori genetici" per predire i pazienti che sarebbero stati ad alto rischio di subire questo effetto collaterale, con molti degli investigatori di STAR * D che depositavano un brevetto sui biomarcatori. Pertanto, è facile vedere che il rapporto di un tasso di ideazione suicidaria più elevato renderebbe tale brevetto potenzialmente più prezioso di un tasso inferiore (poiché i biomarcatori potrebbero aiutare a minimizzare un rischio molto significativo con l'uso dei farmaci). Ma negli altri due articoli pubblicati di recente, gli autori sono giunti a una conclusione che ha presentato Celexa (e altri SSRI) in una luce favorevole. E perché potrebbero essere desiderosi di farlo? La maggior parte degli autori di STAR * D aveva legami finanziari con Forest Pharmaceuticals e altri produttori di SSRI. Negli articoli recenti, le forze finanziarie hanno spinto per risultati in una direzione diversa.
Per quanto riguarda il "come", i ricercatori – nei loro articoli recenti – non hanno fatto riferimento alle relazioni precedenti e quindi non hanno spiegato la discrepanza. Ma i nuovi articoli riportano su un sottogruppo di pazienti più piccolo rispetto ai precedenti. Quindi, non riuscendo a fare riferimento ai risultati degli articoli precedenti, i ricercatori stanno commettendo un altro peccato scientifico che rientra nella categoria "data mining". I ricercatori analizzeranno i dati per vari gruppi di popolazioni e pubblicheranno i risultati che fanno apparire il farmaco bene. Qui, stanno presentando i dati del sottoinsieme come evidenza "globale" che gli SSRI non causano l'ideazione suicidaria del trattamento, anche se tale scoperta è contraddetta dai loro articoli precedenti, che riportavano l'ideazione suicidaria emergente dal trattamento in un gruppo più ampio di pazienti .
I redattori delle due riviste hanno informato Pigott che non ritireranno gli articoli. La loro risposta è, infatti, comprensibile. Non hanno alcun modo di sapere ciò che è vero e ciò che non lo è. "Non abbiamo accesso al protocollo o ad altri documenti che non sono di pubblico dominio. . . [e] il Journal non è nel business delle investigazioni ", ha spiegato i redattori del Journal of Clinical Psychopharmacology nella loro risposta a Pigott. "Le tue preoccupazioni sono meglio indirizzate, ad esempio, al progetto NIH o al responsabile di contratto che sovrintende lo studio, e / o al presidente di dipartimento presso l'istituzione dell'autore anziano."
Questo è ciò di cui abbiamo bisogno ora – un'indagine. Abbiamo bisogno di un gruppo indipendente di ricercatori per esaminare i dati e riportare la percentuale di pazienti che erano eleggibili per lo studio "rimessi" secondo la scala HRSD, con quella percentuale calcolata in base alla metodologia specificata nel protocollo. Dobbiamo sapere perché i dati sui risultati a lungo termine sono stati nascosti. Abbiamo bisogno di sapere se gli investigatori, nelle loro relazioni sui dati QIDS-SR, facevano affidamento su valutazioni non cieche fatte dai coordinatori della ricerca clinica, o su valutazioni fatte per telefono, e se gli investigatori distinguevano correttamente tra i due nella loro articoli (o invece hanno mentito ai lettori a riguardo). Abbiamo bisogno di sapere perché i ricercatori hanno riportato un tasso molto basso di ideazione suicidaria emergente dal trattamento negli articoli pubblicati di recente, e un tasso quasi dieci volte maggiore in un precedente gruppo di articoli.
Abbiamo anche bisogno di un'indagine sugli interessi finanziari degli investigatori. La maggior parte aveva legami con Forest Laboratories o qualche altro produttore di antidepressivi, e quindi erano in grado di dichiarare che le droghe erano efficaci. Uno dei principali investigatori, John Rush, possedeva il copyright per il QIDS-SR. Pertanto, l'uso del QIDS-SR per valutare i risultati in questo importante processo servirebbe a convalidarne l'uso, e questo ha promesso di rendere il copyright molto più prezioso. Gli investigatori che potrebbero aver trovato un marcatore genetico per coloro che sono a rischio di sperimentare l'ideazione suicidaria causata da farmaci hanno ottenuto un brevetto sulle loro scoperte. In che modo tutti questi legami finanziari hanno influito sulla segnalazione dei risultati?
Il pubblico ha perso la fiducia che i trial di farmaci psichiatrici finanziati dall'industria saranno progettati e riferiti onestamente. Ora, con le notizie in corso di questo scandalo STAR * D, il pubblico ha motivo di perdere la fiducia nei processi finanziati dal NIMH di farmaci psichiatrici. Abbiamo bisogno di un'indagine approfondita e onesta di STAR * D affinché questa fede possa essere ripristinata.