Copia numero, schizofrenia e autismo: nuovi risultati

Fonte: Per gentile concessione: National Human Genome Research Institute tramite Wikimedia Commons

Chiunque utilizzi un dispositivo digitale di qualsiasi tipo probabilmente avrà notato quanto sia facile accidentalmente duplicare, o peggio, cancellare un file. Ma ora sappiamo che la natura non è diversa in cui è interessato il suo mezzo quasi-digitale. La duplicazione o l'eliminazione del DNA durante la copia genera le cosiddette variazioni del numero di copie (CNV, un esempio con la duplicazione a sinistra). E come ho sottolineato prima in questi post, tali moltiplicazioni o delezioni di DNA sono rilevanti per la teoria del cervello impresso perché possono annullare o moltiplicare i livelli di espressione dei geni in questione, un po 'nello stesso modo in cui l'imprinting (o il silenzio uno o l'altro genitore copia di un gene) fa.

Come un documento pubblicato di recente in Translational Psychiatry spiega,
DUF1220 è un dominio proteico codificato da geni sul braccio lungo del cromosoma 1. Il numero di copie del DUF1220 è aumentato drammaticamente durante l'evoluzione dei primati, con l'aumento più estremo riscontrato negli esseri umani. I domini DUF1220 possono essere suddivisi in sottotipi di tipo conservativo (CON) e derivazione umana specifica (HLS) basati sulla somiglianza di sequenza:

In particolare, l'aumento unico del numero di copie osservato negli esseri umani rispetto agli scimpanzé (290 contro 125) è dovuto principalmente all'aumento del numero di copie dei sottotipi HLS. Questo aumento evolutivo del numero di copie è stato associato linearmente a un aumento evolutivo delle dimensioni del cervello e del numero di neuroni corticali, suggerendo un vantaggio evolutivo associato all'espansione del numero di copie del dominio. Le analisi degli effetti funzionali del CNV nelle popolazioni umane hanno dimostrato che il numero di copie del DUF1220 è significativamente associato sia a variazioni salutari e patogene delle dimensioni del cervello, sia alla capacità cognitiva e alla gravità dei sintomi nell'autismo.

Come il modello diametrico della teoria del cervello impresso predice e questo documento osserva, "tali duplicazioni sono arricchite in individui con autismo e delezioni reciproche sono arricchite in quelli con schizofrenia." Infatti, "Uno dei risultati genomici più sorprendenti e ben documentati suggerisce che la schizofrenia e l'autismo potrebbe essere diametralmente opposto. "

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Sono stati descritti CNV in diverse regioni genomiche dei cromosomi 1, 15, 16, 17 e 22 in cui le duplicazioni sono significativamente associate a un disturbo mentre le delezioni reciproche sono associate con l'altro. Nel caso del braccio lungo del cromosoma 1:

le duplicazioni sono più frequentemente coinvolte nell'autismo e le delezioni reciproche più frequentemente coinvolte nella schizofrenia. Allo stesso modo, alcuni fenotipi e neuropatologie della malattia mostrano relazioni inverse tra i due disturbi. Gli individui autistici spesso mostrano una crescita cerebrale anormalmente aumentata e, a loro volta, una dimensione del cervello relativamente maggiore rispetto ai controlli, mentre gli individui schizofrenici hanno spesso una riduzione dei volumi cerebrali. Tali risultati implicano che il dosaggio delle sequenze chiave all'interno di questi CNV contribuisce sia alla schizofrenia che all'autismo ma in direzioni opposte.

Lo studio ha utilizzato il DNA di 609 individui con diagnosi di schizofrenia, 120 controlli e 168 individui con un disturbo dello spettro autistico (ASD). In particolare, i ricercatori hanno cercato di determinare se DUF1220 è associato a caratteristiche di schizofrenia. Riferiscono che gli individui schizofrenici con sintomi prevalentemente "positivi" (come allucinazioni e delusioni) avevano ridotto significativamente il numero di copie di CON1 rispetto agli schizofrenici con sintomi prevalentemente "negativi" (per esempio, asocialità e introversione). Questa differenza è stata più pronunciata nella popolazione maschile, che ha anche mostrato una riduzione significativa del numero di copie del CON1 in schizofrenici sintomatici prevalentemente positivi rispetto all'ASD. Infatti, nella popolazione schizofrenica nel suo insieme, il numero di copie sottotipiche di CON1 e HLS1 DUF1220 decrescenti è stato associato linearmente a sintomi sempre più positivi. Al contrario, l'aumento del CON1 ha mostrato un'associazione significativa con l'aumento dei sintomi negativi nei maschi.

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Gli autori sostengono che "questi risultati sono rilevanti per affinare le teorie prevalenti sulla relazione tra autismo e schizofrenia … queste teorie includono una teoria del fenotipo sovrapposta, una teoria del sottotipo e una teoria diametralmente opposta".

Considerando la sintomatologia negativa nella schizofrenia, l'associazione tra l'aumento del numero di copie di CON1 e l'aumento dei sintomi negativi nei maschi conferisce un modello in cui i sintomi negativi della schizofrenia e dei sintomi dell'autismo sono simili e condividono fattori di rischio genetici, in questo caso il numero di copie del CON1 aumenta. …

Al contrario, tuttavia, è l'associazione lineare altamente significativa tra il numero di copie di CON1 e HLS1 e i sintomi positivi. Qui, il numero ridotto di copie del sottotipo DUF1220 è fortemente associato a una maggiore gravità dei sintomi positivi. L'associazione tra numero di copie di CON1 e sintomi positivi presta piuttosto sostegno alla teoria secondo cui almeno alcuni componenti dell'autismo e della schizofrenia rappresentano diametralmente opposti l'uno all'altro.

Le associazioni del numero di copie DUF1220 supportano l'autismo e la schizofrenia essendo disturbi correlati. Associazioni CON1 con sintomi negativi nei maschi schizofrenici e con sintomi sociali / comunicativi nell'ASD, suggeriscono che questi fenotipi si sovrappongono tra i disturbi. L'associazione inversa tra CON1 e sintomi positivi suggerisce che i sintomi positivi potrebbero essere considerati come un fenotipo opposto all'ASD.

Fonte: Transl Psychiatry. 2015 15 dicembre; 5: e697. doi: 10.1038 / tp.2015.192.

Come illustra il diagramma dell'autore sopra, essi sostengono che i loro risultati supportano la teoria sovrapposta precedentemente proposta dell'autismo e della schizofrenia quando si discutono i sintomi negativi, ma che i loro risultati confermano anche che "la teoria diametralmente opposta è più probabile quando si considerano i sintomi positivi della schizofrenia". prosegui suggerendo che è plausibile che la schizofrenia debba essere considerata come un continuum della malattia ", dove un'estremità del continuum presenta sintomi prevalentemente negativi e si sovrappone chiaramente all'autismo, mentre l'altra estremità del continuum presenta sintomi prevalentemente positivi e non mostra alcuna sovrapposizione con l'autismo, "anche se" potrebbe sovrapporsi ad altre malattie che presentano sintomi simili ".

Ma come suggerisce il diagramma sopra che illustra il modello diametrico distintivo della teoria del cervello impresso, geni non imprintati e CNV come DUF1220 (per non parlare degli effetti ambientali) potrebbero anche contribuire al risultato, specialmente nell'area centrale, che sovrasta la circonferenza . E il fatto che anche il sesso abbia un ruolo spiegherebbe perché l'aumento del CON1 è associato in particolare ad un aumento dei sintomi negativi, di tipo autistico, nei maschi (per i quali il punto di equilibrio è compensato nella direzione autistica come illustrato sopra). Inoltre, se interpretate i sintomi "positivi" schizofrenici come quelli iper-mentalistici e quelli "negativi" come ipo-mentalistici , i risultati del DUF1220 potrebbero essere considerati non necessariamente incompatibili con il modello diametrico.

Gli autori concludono che loro

hanno ora implicato il numero di copie del DUF1220 nei sintomi dell'autismo e della schizofrenia, sostenendo una nuova direzione per la ricerca sull'eziologia e sulla genetica di questi disordini pervasivi e debilitanti. Infine, queste scoperte forniscono ulteriore supporto alla visione che l'autismo e la schizofrenia sono sottoprodotti nocivi dell'evoluzione del cervello umano, risultando in parte dal rapido ed estremo aumento evolutivo del numero di copie DUF1220 nel genoma umano.

(Grazie a Bernard Crespi per aver portato questo alla mia attenzione).