Gli studi della FDA sui farmaci per bambini e adolescenti con diagnosi di disturbo bipolare hanno incluso l'intervallo di età tra 10 e 17 anni. I risultati degli studi sono stati riportati per i pazienti raggruppati per età. Gli studi non hanno fornito dati separati per i bambini dai 10 ai 12 anni rispetto ai bambini di età compresa tra 13 e 17 anni. Ciò ha privato professionisti e consumatori dell'opportunità di apprendere di più sulle differenze tra disturbo bipolare nei bambini in età prepuberale rispetto agli adolescenti postpubertal. In uno studio pubblicato di recente sulla lamotrigina nei bambini e negli adolescenti bipolari, i dati sono stati riportati separatamente per i bambini di questi due gruppi (1). I risultati di questo studio confermano il valore della segnalazione separata delle fasce di età 10-12 e 13-17.
La lamotrigina è un farmaco insolito nel trattamento del disturbo bipolare. È approvato dalla FDA per il trattamento dei sequestri; non è approvato dalla FDA per trattare il disturbo bipolare da solo. Nel 2003, è stato approvato dalla FDA per ritardare l'insorgenza di un altro episodio maniacale in pazienti che erano già stati trattati per disturbo bipolare acuto; non è stato approvato come farmaco autonomo per il disturbo bipolare. Nei pazienti adulti bipolari, la lamotrigina viene somministrata a pazienti bipolari trattati che continuano a prendere farmaci che li hanno aiutati con il loro disturbo bipolare. La lamotrigina ritarda l'inizio di un successivo episodio bipolare in questi pazienti.
È stato riportato che la lamotrigina lavora con bambini e adolescenti in case report e studi aperti per il trattamento del disturbo bipolare, l'ADHD e la depressione. Il presente rapporto è il primo studio in doppio cieco della lamotrigina per il disturbo bipolare nei bambini e negli adolescenti. Lo scopo dello studio era di esaminare la capacità della lamotrigina di estendere il tempo del prossimo evento bipolare (TOBE) nei bambini e negli adolescenti, come aveva fatto negli adulti.
301 soggetti tra 10 anni e 17 anni con una diagnosi di disturbo bipolare 1 arruolati nello studio; erano già stati trattati con una varietà di agenti usati per trattare il disturbo. Lo scopo della ricerca era di studiare l'effetto della lamotrigina sull'estensione del tempo fino al prossimo evento bipolare in bambini e adolescenti. Nonostante il trattamento che stavano ricevendo, sono rimasti moderatamente sintomatici con il disturbo al momento della prima iscrizione allo studio ((CGI-BP (S) = 4.4)).
Lo studio è iniziato con una fase aperta di 18 settimane in cui tutti i soggetti sono stati trattati da ricercatori dello studio e tutti i soggetti hanno ricevuto lamotrigina in aggiunta ai farmaci che stavano assumendo al momento dello studio. Le dosi di lamotrigina e altri farmaci potrebbero essere modificati per ottimizzare la risposta dei soggetti. Sia i soggetti che gli investigatori conoscevano i farmaci prescritti durante questa fase aperta dello studio. Per essere poi randomizzati, i soggetti dovevano mostrare miglioramenti nel corso della fase di ottimizzazione di 18 settimane. 301 iniziò la fase aperta e 125 pazienti si ritirarono da questa fase dello studio. Tra le ragioni per il ritiro dallo studio sono stati: eventi avversi, 26 pazienti; risposta limitata al trattamento, 14 pazienti; e prelievi di consenso per motivi non chiari, 36 pazienti.
La fase randomizzata in doppio cieco dello studio è iniziata con 173 pazienti che avevano completato la fase aperta dello studio. 87 pazienti sono stati assegnati in modo casuale al gruppo lamotrigina per continuare a ricevere la lamotrigina che avevano ricevuto durante lo studio aperto e 86 pazienti sono stati assegnati in modo casuale al gruppo placebo. Il gruppo placebo ha avuto la sua dose di lamotrigina ridotta a zero. Gli investigatori e i soggetti erano ciechi nell'assegnazione del gruppo.
Nel gruppo placebo, 65 soggetti si sono ritirati dallo studio cieco. Tra le ragioni per cui i soggetti del gruppo placebo si sono ritirati sono stati: eventi avversi, 26 soggetti; risposta limitata al trattamento, 11 soggetti; e ritiro del consenso, 14 soggetti. Ventuno soggetti hanno completato la fase del placebo.
Nel gruppo di farmaci con lamotrigina, 67 soggetti si sono ritirati dallo studio. Tra le ragioni per cui i soggetti si sono ritirati dal gruppo lamotrigina sono stati: eventi avversi, 17 soggetti; risposta limitata al trattamento, 11 soggetti; e ritiro del consenso, 22 soggetti. 20 soggetti hanno completato la porzione di lamotrigina dello studio in doppio cieco.
Per il gruppo placebo il tempo medio per un evento bipolare era di 120 (12,2) giorni e per il gruppo lamotrigina il tempo medio per un evento bipolare era di 163 giorni (12,2) giorni. Molti altri punti di dati sembravano favorire la lamotrigina rispetto al placebo. Quando i dati sono stati analizzati statisticamente, l'effetto del trattamento TOBE tra i due gruppi non era significativamente diverso (log rank stratificato p = 0,072). Utilizzando una diversa analisi statistica che consentiva il controllo statistico di diverse variabili rilevanti, le differenze tra placebo e lamotrigina favorivano significativamente la lamotrigina (p = 0,047). Gli investigatori avevano specificato che avrebbero reso la prima analisi decisiva nel piano di ricerca prima dell'inizio dello studio. Lo studio ha concluso che per entrambe le età la lamotrigina combinata non riduceva significativamente il tempo per il successivo evento bipolare.
In un'ulteriore analisi, i ricercatori hanno rilevato che l'analisi del grado di log stratificato è significativa nei soggetti di età compresa tra 13 e 17 anni (p = 0.015) ma non nel sottogruppo di 10-12 anni (p = 0.887). I due gruppi di età hanno risposto in modo diverso alla lamotrigina. La lamotrigina ha aumentato significativamente il tempo per il successivo evento bipolare negli adolescenti, ma non è riuscito a farlo nei bambini di età compresa tra 10 e 12 anni con diagnosi di disturbo bipolare.
Coloro che sostengono l'esistenza del disturbo bipolare nei bambini sostengono il loro caso, in parte, sulle somiglianze delle forme dell'infanzia e del postino. Il fallimento dei bambini con diagnosi di disturbo bipolare di rispondere alla lamotrigina come gli adolescenti e gli adulti con diagnosi di disturbo bipolare rispondono, fornisce supporto per una distinzione farmacologica tra i due disturbi. Gli autori della nota di studio, "L'effetto di trattamento più debole nel sottogruppo di 10-12 anni è coerente con le osservazioni che la BD differisce tra i bambini più piccoli e gli adolescenti; in quest'ultimo gruppo BD assomiglia a BD adulto "(pagina 1028).
La lamotrigina è associata a un gran numero di effetti collaterali. L'83% dei soggetti in questo studio ha avuto almeno due effetti collaterali. Il numero di effetti indesiderati potrebbe essere stato aumentato da soggetti nello studio che assumevano almeno uno o più farmaci aggiuntivi per il loro disturbo bipolare insieme alla lamotrigina.
I due effetti collaterali più potenzialmente letali associati alla lamotrigina sono la suicidalità e l'eruzione cutanea. Nella fase aperta, il 7% dei soggetti ha riferito eventi avversi correlati al suicidio. Nella fase randomizzata in doppio cieco, 6 soggetti nel gruppo trattato con lamotrigina hanno riportato un evento avverso correlato al suicidio e solo 1 soggetto nel gruppo placebo ha riportato un evento avverso correlato al suicidio. C'è stato un tentativo di suicidio in ciascun gruppo.
Un altro temuto effetto collaterale della lamotrigina è la sindrome di Stevens-Johnson. Questa è una reazione cutanea ipersensibile senza trattamento specifico che può portare alla morte. (Vedi foto sopra. L'agente incriminato nella foto è sconosciuto.) La sindrome di Stevens-Johnson è associata ad altri farmaci per disturbi convulsivi usati per trattare il disturbo bipolare e circa 100 altri farmaci. È raro: circa uno su uno o due milioni di casi. Spesso inizia con un'eruzione cutanea. Circa il 10% dei pazienti trattati con lamotrigina sviluppa un'eruzione cutanea e un bambino su cento trattato con lamotrigene sviluppa una grave eruzione cutanea (2). Non ci sono stati casi di sindrome di Stevens-Johnson durante il processo con lamotrigene, ma gli investigatori hanno riportato con attenzione e descritto le eruzioni cutanee che si sono sviluppate durante lo studio. Durante la fase in aperto, 11 pazienti hanno avuto 13 eventi di eruzione cutanea. Nella fase randomizzata, 2 pazienti trattati con lamotrigina hanno riferito tre eventi di eruzione cutanea e 1 paziente trattato con placebo ha riportato un evento avventato. Complessivamente, 3 eruzioni cutanee sono state considerate gravi, 3 come moderate e le restanti 10 come lievi.
Poiché la lamotrigina non funziona nei bambini sotto i 12 anni e ha effetti collaterali potenzialmente pericolosi per la vita, sembra che ci siano poche ragioni per prescrivere questo farmaco ai bambini di 12 anni e ai quali è stato diagnosticato un disturbo bipolare.
Riferimenti
1. Findling, R. et al., Lamotrigina per la terapia aggiuntiva per il disturbo bipolare I pediatrico: uno studio di astinenza randomizzato controllato con placebo. JAACAP: 54; pp 1020-1031, dicembre 2015.
2.Alan Schatzberg, MD e Charles DeBattista, DMH., MD Manuale di psicofarmacologia clinica p. 366. American Psychiatric Publishing, Washington DC 2015.
Copyright: Stuart L. Kaplan, MD, 2016.
Stuart L. Kaplan, MD, è l'autore di Your Child Does Not Have Bipolar Disorder: quanto male scienza e buone relazioni pubbliche hanno creato la diagnosi. Disponibile su Amazon.com.