Una causa nascosta di depressione resistente

La depressione clinica è dolorosamente comune, con circa il 6% della popolazione mondiale che sta vivendo un episodio in un dato momento e fino al 30% di noi è vulnerabile a sperimentarlo nelle nostre vite. La depressione clinica è più che tristezza: è una combinazione di umore basso o apatico insieme ad altri sintomi fisici, cognitivi ed emotivi che durano per almeno due settimane, ed è sulla buona strada per diventare la condizione medica più invalidante al mondo nel 21 ° secolo. Un episodio depressivo maggiore non trattato può durare in media un anno intero e colpisce le persone nel pieno delle loro vite.

La buona notizia è che la maggior parte della depressione clinica è curabile. Vari tipi di psicoterapia e / o farmaci possono aiutare circa il 60% dei pazienti al primo tentativo e molti di quelli che falliscono il trattamento iniziale alla fine migliorano. Tuttavia, una piccola porzione, circa il 15 percento, ha una depressione resistente che permane e non risponde a tutti gli interventi. I ricercatori hanno perfezionato questa popolazione in un recente studio sull'American Journal of Psychiatry e hanno scoperto che un numero sorprendente di questi casi molto resistenti presentava un'anomalia metabolica unica e condivisa.

Questo studio ha preso 33 pazienti e controlli corrispondenti (escludendo gli adolescenti nei controlli abbinati, perché uno dei test, un colpo spinale, è stato ritenuto troppo rischioso da fare su adolescenti sani ai fini di questo studio), e ha studiato un po 'di sangue, fluido spinale e persino test del DNA per vedere se ci mancava qualcosa sulla biochimica o la genetica di queste persone che davano loro tali episodi depressivi intrattabili. I pazienti erano abbastanza malati, avendo fallito almeno tre farmaci per la depressione (alcuni avevano fallito oltre 10 e persino la terapia con elettroshock), la maggior parte con almeno un tentativo di suicidio, e tutti con almeno quattro ricoveri. Tutti tranne sei avevano una storia familiare di depressione. La maggior parte, ma non tutti, aveva una depressione iniziata nell'infanzia o nella prima adolescenza.

Prima di essere troppo entusiasti dei risultati, dobbiamo notare i limiti di questo studio. È piccolo, ha avuto luogo in un singolo centro medico, ed è stato tentato perché uno psichiatra aveva trovato un'anomalia metabolica in un paziente con depressione grave che è andato via con il trattamento vitaminico. L'età media della coorte era 26, piuttosto più giovane rispetto all'età media degli individui depressi. Il braccio terapeutico su cui ci stiamo concentrando aveva solo 12 pazienti, e il trattamento era in aperto, senza controllo del placebo. Detto questo, 21 dei 33 pazienti depressi presentavano anomalie metaboliche rispetto allo zero dei controlli abbinati. Alcune delle anomalie metaboliche sono state rilevate a sindromi cromosomiche rare, deficit di creatina sintasi o carenza di B12 centrale, ma 12 (o 36%) di questi pazienti depressi hanno condiviso un'anomalia comune: carenza di folato cerebrale.

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Fonte: Wikimedia Commons

L'acido folico è una vitamina essenziale presente negli alimenti e negli integratori. Questa vitamina svolge un ruolo in tutti i tipi di cose, dal fare il DNA ai neurotrasmettitori. La carenza di folato di siero è nota per causare depressione, tra gli altri problemi. Tuttavia, solo alcune forme di acido folico possono attraversare la barriera emato-encefalica, quindi è possibile avere un livello di folato completamente normale nel sangue, ma essere molto carenti nel sistema nervoso centrale e nel cervello. Infatti, poiché l'acido folico che otteniamo negli integratori può competere con il recettore della barriera emato-encefalica (chiamato FR1), l'integrazione regolare di acido folico può peggiorare il problema. L'acido folico proveniente da normali pillole vitaminiche non può entrare nel cervello, ma può occupare il recettore, impedendo ai folati a valle, come il 5-MTHF, di entrare nel cervello.

Grave deficit di folati cerebrali può presentarsi durante l'infanzia come irritabilità, disturbi del sonno e difficoltà con la coordinazione e lo sviluppo muscolare. Alcuni bambini hanno anche teste più piccole del solito e sordità o cecità. Questi bambini possono anche avere tratti dello spettro autistico e convulsioni, e persino la schizofrenia più avanti lungo la strada. Mentre alcuni di questi bambini hanno delle incapacità genetiche per metabolizzare il folato che mangiamo nel folato a valle che usiamo nel cervello, molti hanno anticorpi ai recettori dei folati (forse correlati allergia al latte), che impediscono al folato di raggiungere il cervello. Alcuni avevano una carenza di folati cerebrali per motivi sconosciuti, ancora non scoperti.

Nello studio sulla depressione resistente, dei 12 con deficienza di folato cerebrale, 10 hanno avuto un miglioramento significativo (inclusi alcuni che erano stati curati dalla depressione) dopo il trattamento con acido folinico, uno è stato perso al follow up e uno non ha assunto l'acido folinico prescritta. Tutti questi pazienti avevano livelli normali di metaboliti dell'acido folico e del folato nel siero, quindi senza il rubinetto spinale, non sapremmo di avere un problema con folati. Questi pazienti inoltre non hanno avuto problemi con i loro geni MTHFR, che ora sono diagnosticati molto più comunemente geneticamente e trattati con metilfolato.

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L'acido folinico è un folato avanzato nel ciclo del metabolismo dei folati ed è utilizzato nella respirazione mitocondriale, facendo il DNA e producendo metilfolato, che a sua volta viene utilizzato per produrre neurotrasmettitori e per aiutare a riciclare gruppi di folati e metilici. L'acido folinico piuttosto che il metilfolato è preferito in questi pazienti perché copre problemi al di sopra e al di là di quelli con solo deficit di metilfolato e può anche bypassare il problema degli anticorpi al recettore FR1 che potrebbe essere alla base del deficit in primo luogo.

Perché questi pazienti anziani e giovani adulti hanno una grave depressione e nessuno degli altri segni più manifesti della carenza di folato cerebrale infantile? Alcuni hanno sviluppato autoanticorpi più tardi o hanno altri motivi per un deficit di folato cerebrale acquisito? Gli autori del documento in AJP ipotizzano che la depressione di vecchia data possa anche creare un deficit di folato cerebrale, con infiammazione ed eccitotossicità in corso, con danni mitocondriali che potrebbero consumare tutto il folato cerebrale più velocemente di quanto possa essere sostituito. Tutto questo è teorico al momento. Gli autori suggeriscono di ottenere un prelievo midollare e una diagnosi accurata prima di utilizzare l'acido folinico, in quanto il trattamento interferirà con un test diagnostico e non si vorranno perdere altri rari errori innati del metabolismo o delle malattie autoimmuni che potrebbero causare la depressione. Nei casi infantili, il miglioramento può durare da uno a tre anni.

D'altra parte, questi studi preliminari danno agli psichiatri uno sguardo allettante e impossibile nei trattamenti pratici per i pazienti che soffrono da lungo tempo. È improbabile che una compagnia di assicurazioni sia disposta a fare costosi test del liquido spinale e work-up metabolici per la depressione basati su una singola carta con un braccio di trattamento piccolo e aperto. Sarebbe ancora più difficile trovare neurologi amichevoli disposti a fare un colpo di spinale, poiché la maggior parte degli uffici psichiatrici non ha tavoli, attrezzature o competenze per quella procedura. La maggior parte degli psichiatri è abituata a pensare a una depressione resistente in termini di stressanti sociali intrattabili, o di scarse capacità di coping o di disturbi della personalità difficili, eccessivi, non di biologia. Ma potremmo scoprire che la biologia è la chiave che sta alla base anche di quei disturbi della personalità intrattabili. Forse ha senso non avere buone capacità di coping se nessuna abilità di coping ti ha aiutato, perché non puoi sostituire le vitamine essenziali mancanti al cervello.

Per quanto riguarda l'uso empirico dell'acido folinico, usiamo già il metilfolato in questo modo. L'acido folinico sarebbe così terribilmente rischioso? Esperti nutrizionisti come Jerome Sarris studiano l'acido folinico in multivitaminici e integratori minerali per la depressione, ma non vicino alle dosi super alte utilizzate nella carenza di folati cerebrali. Quelle dosi, tuttavia, sono state sviluppate per casi infantili con gravi deficit neurologici. Per avere una migliore idea del dosaggio, sarebbe bello avere studi più ampi con una vasta fascia di età.

Qualche spunto di riflessione

PS: Ho avuto alcune domande su Twitter sul fatto che dovremmo integrare cereali, ecc. Con l'acido folico se potrebbe interferire con i recettori FR1 e peggiorare la carenza di folati cerebrali. L'integrazione di acido folico diffuso ha decisamente diminuito l'incidenza di difetti del tubo neurale e altre sequele di deficienze di folati periferici. I difetti del tubo neurale erano alcuni dei difetti alla nascita più comuni e possono essere devastanti, anche mortali, quindi vale la pena tentare di prevenirli. Tuttavia, scommetto che nessuno avrebbe sospettato un deficit di folato cerebrale in 1/3 del giovane campione di individui depressi sopra, quindi forse la frequenza è più comune di quanto pensassimo, o forse i ricercatori hanno appena avuto un'anomalia statistica insolita di un sacco di pazienti nel loro campione. Il mio sospetto è che per la stragrande maggioranza delle persone, l'acido folico funzioni bene.

copyright Emily Deans MD

immagini da Wikimedia Commons