Come un minuscolo ammasso di cellule cerebrali profonde guida l’evitamento

La ricerca optogenetica mostra come le strutture cerebrali profonde controllino l’ansia.

L’evitamento è una risposta adattiva alla minaccia, consentendo agli animali di stare lontano da situazioni pericolose, una volta che impariamo cosa sono. Mentre l’evitamento è spesso fondamentale per la sopravvivenza, può ritorcersi contro una risposta difensiva quando ci porta ad evitare situazioni che sono utili e non postare una minaccia reale. Questo può essere visto clinicamente in persone con Disturbo da Stress Post Traumatico (PTSD) e Disturbo di Personalità da Evitare (AvPD), in cui le persone non riescono a impegnarsi quando sarebbe utile farlo.

Ad esempio, qualcuno con PTSD potrebbe evitare di guidare o guidare in auto dopo un incidente automobilistico, forse prima di evitare il modello specifico di auto nello schianto, ma evitando sempre più forme di trasporto (in casi estremi) a causa della generalizzazione della paura, fino a in sostanza non useranno più alcun mezzo di trasporto, forse resteranno a casa. Le persone con AvPD (simile al Disturbo d’Ansia Sociale ma più grave e pervasivo) hanno un’estrema inibizione sociale, evitano interazioni sociali, si sentono insicuri e inadeguati e sono molto sensibili alla valutazione da parte degli altri. L’evitamento può anche limitare ciò a cui siamo in grado di pensare. Le persone spesso sopprimono i pensieri e inibiscono i sentimenti (“evitamento esperienziale”), che porta a problemi quotidiani e interferisce con la crescita personale e lo sviluppo.

Quando le persone hanno risposte disadattive alla minaccia percepita, così tanto che interferisce con le relazioni sociali e la ricerca delle attività desiderate, l’evitamento può essere paralizzante. Per aggiungere la beffa al danno, l’evitamento impedisce alle persone di impegnarsi in comportamenti costruttivi, come fare l’attività che hanno paura di fare (ad esempio, andare in macchina, essere socialmente più efficaci nel lavoro e nelle impostazioni personali), quando ciò porterebbe a disimparare il paura di risposta. L’evitamento impedisce sia l’apprendimento di nuovi comportamenti sia la possibilità di ritornare ad approcci che hanno funzionato bene, prima che un’esperienza negativa conduca a una risposta evitante. L’evitamento può quindi bloccare le reazioni post traumatiche, prevenendo il re-ingaggio e il recupero terapeutici.

Il modello generale della teoria del trauma, peraltro eccessivamente semplificata, è vedere l’amigdala come una generazione di paura (sebbene sia coinvolta in altri stati emotivi) e l’ippocampo come un contesto, coinvolto nella memoria narrativa o episodica e nell’orientamento spaziale. Quindi, nel PTSD, l’amigdala sarebbe troppo attiva (ad esempio tutte le macchine potrebbero far scattare l’allarme) e l’ippocampo sarebbe fuori servizio, facendoci credere che tutte le macchine fossero in realtà minacce (anche se intellettualmente ci rendiamo conto che non è vero) , portando ad una sorta di “brainjack” di funzioni più elevate da parti del cervello più vecchie e profonde.

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Al contrario, senza PTSD qualcuno che era stato coinvolto in un incidente automobilistico sarebbe stato in grado di riconoscere di aver avuto paura di salire su una macchina (se così fosse), ma di metterlo in prospettiva, riconoscendo che le loro paure erano esagerate se comprensibili. Quindi il modello di base è stato che negli stati patologici, c’è uno squilibrio in cui l’amydala è troppo forte e l’ippocampo è troppo debole, travolgente la corteccia frontale (che è coinvolta con funzioni esecutive) e che porta all’elusione maladattativa. Gli sforzi terapeutici sono diretti a ripristinare quell’equilibrio, attraverso vari mezzi.

Tuttavia, c’è di più nella storia, come dimostra la ricerca attuale di Jimenez e colleghi (2018). Andando oltre la visione dell’ippocampo come puramente sulla contestualizzazione della memoria e della paura, il lavoro precedente ha dimostrato che mentre il lato superiore (“dorsale”) dell’ippocampo è coinvolto in posizione (contesto), il lato del ventre (“ventrale”) è coinvolto nell’elaborazione dell’ansia e nelle successive risposte comportamentali. L’ippocampo ventrale si connette (invia “proiezioni” di neuroni a) varie regioni chiave del cervello, tra cui l’amigdala, l’ipotalamo (coinvolto nelle attività fisiologiche di base, le risposte allo stress e i comportamenti fondamentali dei mammiferi) e altri.

Per individuare il ruolo delle cellule ansiose nell’ippocampo ventrale, Jimenez e colleghi hanno utilizzato un modello di mouse optogenetico. Hanno impiantato un minuscolo microscopio in profondità nel cervello di questi topi per esaminare direttamente l’attività delle cellule nelle aree interessate e hanno utilizzato un virus per programmare quelle cellule in modo che potessero essere accesi e spenti utilizzando un piccolo cavo in fibra ottica che illuminava quello parte dell’ippocampo (una tecnica nota come “optogenetica”). Poiché queste aree cerebrali sono essenzialmente condivise da tutti i mammiferi e sono altamente conservate dall’evoluzione, è probabile che le scoperte in questo modello di roditore si applichino agli esseri umani in molti modi significativi.

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Guardando le cellule ansiose nell’ippocampo.

Fonte: Jimenez et al., 2018

Questo approccio estremamente delicato e bello ha permesso ai ricercatori di vedere esattamente cosa è successo quando i topi sono stati esposti a una situazione minacciosa e stressante e di vedere cosa è successo quando hanno acceso e spento queste cellule. I topi che mostrano risposte basate sulla paura continuano a mostrare quelle risposte quando le cellule dell’ippocampo ventrale sono state disattivate? Inoltre, quali parti del cervello sono attivate dalle cellule ansiose dell’ippocampo, portando all’evitamento e alle reazioni correlate alle minacce?

In primo luogo, ai topi venivano insegnate risposte evitanti e basate sulla paura usando alcuni protocolli di ricerca standard (ad es. Evitamento basato sulla paura di una luce molto brillante, condizionamento della paura usando una scatola di shock elettrico). I ricercatori hanno confrontato le risposte delle cellule dell’ippocampo nelle diverse condizioni per assicurarsi che stessero davvero vedendo le risposte all’ansia. Hanno scoperto che i neuroni chiamati vCA1 erano selettivamente attivati ​​dalla paura, portando ad evitare, e non ad altre condizioni.

Usando optogenetics per attivare e disattivare queste cellule vCA1 (e diverse cellule non correlate all’ansia che controllano altre risposte), insieme a una manciata di ulteriori manipolazioni, sono stati in grado di determinare che non solo queste cellule erano specifiche per l’ansia, ma anche che controllavano l’evitamento correlato alla paura inviando un messaggio all’ipotalamo laterale, che poi generò le risposte comportamentali e fisiologiche. In altre parole, quando le cellule vCA1 erano autorizzate a funzionare normalmente, guidavano le reazioni evitanti basate sulla paura e le risposte allo stress attivando l’ipotalamo.

Quando hanno spento le cellule vCA1, gli animali non hanno mostrato reazioni di paura evitante, anche quando erano stati condizionati a farlo. Hanno anche dimostrato che mentre le stesse cellule vCA1 si collegavano con l’amigdala, non controllavano i comportamenti evitanti attraverso questa parte del cervello. Piuttosto, la connessione tra l’amigdala e l’ippocampo ha in primo luogo a che fare con l’apprendimento delle risposte basate sulla paura, in linea con l’attuale comprensione.

Mentre l’applicazione clinica negli esseri umani è molto lontana, la scoperta che un gruppo specifico di cellule ippocampali guida l’evitamento correlato alla paura attraverso specifiche influenze sull’ipotalamo è una scoperta fondamentale. Se siamo in grado di sviluppare approcci per colpire in modo specifico questa area, potrebbe essere possibile indirizzare direttamente l’evitamento del disadattato e altre risposte basate sulla paura riscontrate nei disturbi clinici attraverso approcci terapeutici convenzionali, nonché tramite tecniche di stimolazione cerebrale. In linea di principio, risultati come questo possono anche essere utili in contesti forensi per vedere se una reazione riportata sta “realmente” accadendo, osservando ciò che sta accadendo nel cervello stesso. Ad esempio, in teoria è possibile verificare a livello neurologico un rapporto di qualcuno che riferisce di non poter andare al lavoro a causa di evitamento dopo un incidente.

Oltre al potenziale clinico, avendo una conoscenza approfondita di dove si trovano le cellule vCA1, e cosa stanno facendo, permette ai ricercatori di studiare gli esseri umani in modo più efficace usando tecniche non invasive come studi di neuroimaging per scoprire se la versione umana delle cellule vCA1 fare la stessa cosa che fanno nei topi. Questo potrebbe essere utile diagnostico. Ad esempio, il “biomarcatore” di attività più elevata nell’ippocampo ventrale potrebbe essere combinato con altri risultati correlati per condurre a un test diagnostico affidabile. Sempre di più, soprattutto con condizioni psichiatriche e altre aree in cui non esiste un test biologico, l’uso di metodi computazionali intensivi per dare un senso ai “big data” è il nuovo paradigma.

Un buon esempio di questo approccio è l’uso di test farmacogenomici per prevedere la risposta ai farmaci, ad esempio con antidepressivi, anti-psicotici, farmaci per il dolore e altri trattamenti. Il test farmacogenomico è già utilizzato in ambito clinico e, mentre nelle prime fasi, sta diventando uno standard. Piuttosto che avere un test che ci dice se qualcuno risponderà o meno a un dato trattamento, l’analisi dei risultati di più test (ognuno dei quali è di uso limitato da solo) fornisce informazioni clinicamente significative. Più piccoli test sono disponibili per essere integrati nel modello computazionale, più utile diventa il test diagnostico complessivo e, poiché è disponibile una nuova ricerca, il modello può essere modificato e perfezionato.

Usare l’imaging cerebrale per scopi diagnostici richiede anche di essere in grado di dare un senso ai big data, è stato studiato per altre condizioni cliniche inclusa la depressione. Ad esempio, esaminando i dati di imaging da un gruppo di pazienti depressi, i ricercatori sono stati in grado di identificare quattro diversi “biotipi” di depressione. Le fasi successive comportano lo sviluppo di un test diagnostico clinicamente utile e la correlazione di diversi biotipi di depressione con i trattamenti disponibili per ottimizzare il processo decisionale clinico. Così com’è, mentre il paesaggio si sta spostando

Riferimenti

Jimenez CJ, Su K, Goldberg R …, Paninski L, Hen R & Kheirek MA. (2018). Celle d’ansia in un circuito ippocampale-ipotalamico. Neurone 97, 1-14
7 febbraio 2018