Cosa ha ordinato il dottore

Nel mio ultimo post, ho scritto sulla psicogenomica e sul possibile uso del tesing del gene per guidare la prescrizione di farmaci psicoterapeutici. In una discussione sull'argomento, ripensai a un saggio che scrissi pochi mesi dopo la pubblicazione di Listening to Prozac. Il pezzo riguarda la prescrizione idiosincratica e, in particolare, le esperienze dei medici con pazienti che fanno bene a basse dosi di farmaci. È apparso nel novembre 1993 come una colonna nel giornale di carta Psychiatric Times. Sto postando il saggio nella sua forma originale – gli unici cambiamenti che ho fatto riguardano l'ortografia delle abbreviazioni. Se alcune parole o concetti sono difficili, spero comunque che i lettori possano godere dell'opportunità di ascoltare quella che è effettivamente una conversazione tra psichiatri sulla cura del paziente. Per seguire l'apertura, è necessario sapere che Desyrel è il trazodone, un farmaco commercializzato negli Stati Uniti come antidepressivo e in Europa come un farmaco anti-ansia, e che le dosi normali, in milligrammi, per il trazodone sono molto più alte di quelle per altri farmaci in quelle categorie.

Un numero di polemiche che sono calde oggi erano attive per i medici quindici anni fa. Questi includono l'adeguatezza dei test antidroga, il campione di pazienti in sperimentazioni farmacologiche, il contrasto tra le pratiche di prescrizione di specialisti e generalisti, la polifarmacia, la distinzione tra placebo e farmaci attivi, il ruolo degli effetti collaterali idiosincratici e, più in generale, la variazione in le risposte dei pazienti al trattamento. Una nota personale: leggere il suo nome mi fa perdere John K. Pearce, che è morto due anni fa; era un pensatore originale che faceva sempre il possibile per i suoi pazienti, al Martha's Vineyard Community Services, a Cape Cod e altrove.

Cosa ha ordinato il dottore

Ogni tanto – confesso che l'intervallo potrebbe essere più di sei mesi di tre – mi consulto con un gentile signore più anziano. Parla per un'ora, aggiornandomi sulla sua vita familiare, che per qualsiasi standard ha avuto la sua parte di tristi eventi. Lui è un aiutante nato, questo mio paziente, e, come spesso accade con gli aiutanti, l'orizzonte che vede è oscurato da visioni di battute d'arresto verso coloro che ama. Apprezzo queste sessioni, apprezzo il privilegio di vedere l'umanità attraverso gli occhi compassionevoli. Alla fine di ogni incontro, scrivo una prescrizione per 25 milligrammi di trazodone.

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Capisco che da 300 a 400 milligrammi, o anche più, è la dose attiva che leggi in letteratura. La metà di 50 milligrammi di Desyrel a malapena basta a essere ipnotica. Ma il mio paziente non usa il farmaco per dormire da solo. Lo trova che lo rende subito meno ansioso e meno sentimentale, meno attento alle continue minacce al suo mondo. In numerose occasioni abbiamo cercato di eliminare il trazodone; ma nonostante io faccia le solite cose che dovrebbero far funzionare l'impresa – aumentando la frequenza degli incontri, riformulando le cognizioni del paziente sul disastro imminente – si trova, fuori dalla medicina, depresso e in preda al panico in modi che hanno tormentato gran parte della sua vita precedente.

Prescrivere un antidepressivo in dosi omeopatiche è sicuro di suscitare lo scetticismo: è proprio quello che fanno i medici di medicina generale, la cosa che noi specialisti disprezziamo. Confesso che non sono mai stato terribilmente autocritico per questa transazione – qualunque sia il ruolo specifico del trazodone, il procedimento è abbastanza dottorale per soddisfare i miei standard. Ma il piccolo dubbio e la vergogna che potrei provare sono stati placati questa estate scorsa da una conversazione che ho avuto con un diagnostico senior, uno di quegli "psichiatri dello psichiatra" che consultiamo quando falliscono i corsi di trattamento convenzionali.

Stavamo parlando di casi intrattabili, quelli in cui i soliti schemi farmacologici, da SSRI e litio a triciclico e neurolettico, sono stati provati senza successo, e dove la psicoterapia a malapena fa scalpore. Il diagnostico mi ha detto che la sua pratica in questi casi è di tirare gravemente il mento e di raccomandare di riprendere ciò che il medico locale ha avuto il paziente in primo luogo (e spesso per molti anni), di solito 50 milligrammi di Elavil. Questo espediente, ha detto, funziona generalmente, anche se il disturbo in questione coinvolge delusioni psicotiche. E ha il vantaggio di rendere il consulente simile a un miracoloso lavoratore.

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Ecco la domanda, quindi: in che modo i 25 milligrammi di trazodone o 50 milligrammi di amitriptilina svolgono la loro magia? Chiamarli placebo è tutto molto bene, ma perché le dosi più alte di medicinali combinati non erano placebo? Perché, con la paziente che stavo cercando di svezzare dai farmaci, la mia speranza speranzosa sulle visite più frequenti non superava la mia prescrizione scettica di un agonista della serotonina in quantità minuscole? Gli antidepressivi a basso dosaggio potrebbero talvolta avere effetti farmacologici diretti?

Gli esseri umani sono notevoli per la loro diversità biologica, una verità che affligge gli sviluppatori di droga. Quando ho intervistato ricercatori farmaceutici per il mio recente libro, hanno raccontato storie di guerra su particolari soggetti che davano false indicazioni – persone nelle quali le droghe che in seguito si sono rivelate panicogeniche apparivano ansiolitiche. Le colonne delle lettere nei nostri diari sono piene di anomalie, più recentemente segnalazioni di pazienti sedati da antidepressivi stimolanti.

Un collega che mi ricorda ripetutamente l'importanza della variazione individuale è John K. Pearce, uno psichiatra evoluzionista con base ad Harvard, autore di Esuli dall'Eden, Etnia e Terapia familiare e un prolifico corrispondente. Per quanto riguarda la psicoterapia, Pearce prende sul serio la possibilità che i sintomi e le differenze di personalità non possano derivare dal conflitto interiore e dalla repressione; possono anche non risultare da lesioni o costituire una malattia. Peculiarità sono spesso solo l'evidenza fenotipica della variabilità genotipica o culturale.

Per quanto riguarda la farmacoterapia, Pearce ritiene che l'errore concettuale più grave sia l'incapacità di applicare le lezioni della biologia della popolazione. I gruppi variano. Le persone che curano le terapie familiari sono diverse dalle persone che si presentano nelle cliniche per disturbi dell'umore negli ospedali per terziari. Pearce non sorprende che i medici generici dovrebbero avere successo con gli SSRI a basse dosi, mentre i consulenti universitari hanno difficoltà a portare i pazienti intorno agli inibitori delle monoaminossidasi integrati dall'anfetamina. Lo psichiatra di cure primarie i cui pazienti sembrano essere sempre in dosi insufficienti di farmaci può agire sulla base dell'esperienza.

Ovviamente, estrapolare dal proprio piccolo magazzino di successi è pericoloso. Uno desidera, nel caso ideale, fare delle scelte basate sulla ricerca. Ma dal punto di vista della biologia della popolazione ci sono pochi studi preziosi i cui risultati si applicano direttamente alla pratica clinica della psichiatria.

Questo punto mi è stato portato a casa in una recente conversazione che ho avuto con il direttore di una di quelle cliniche dell'umore terziario. Il programma in questione valuta 150 pazienti al mese. Il direttore, che è anche un ricercatore farmacologico, richiede da 300 a 400 nuovi soggetti ogni anno per i suoi studi clinici. Dei 1800 pazienti visitati ogni anno, meno di 20 entrano mai nella ricerca. I veri pazienti tendono ad essere troppo giovani o troppo vecchi, o ad avere una comorbidità, o ad avere sindromi parziali che non soddisfano i criteri diagnostici, o semplicemente preferire non sottoporsi a sperimentazione quando la loro assicurazione mette a disposizione rimedi ben collaudati.

Il novantanove per cento dei pazienti negli studi di ricerca sono reclutati tramite pubblicità sui giornali. Nessuno sa esattamente cosa caratterizzi le persone che rispondono agli annunci. Differiscono dalla popolazione clinica in termini di complessi di sintomi, né troppo né troppo poco, ma differiscono anche in molti altri modi, molto probabilmente incluso il loro livello di integrazione nelle istituzioni sociali tradizionali.

La saggezza sulla cura dei pazienti ambulatoriali che emerge dal centro accademico si basa quindi sull'esperienza clinica con una popolazione particolarmente complessa e studi in doppio cieco su una popolazione altamente idiosincratica, uno che è tutto ma pianamente selezionato per la sua distinzione dall'insieme di persone che potrebbero consultare uno psichiatra in una pratica di ufficio generale.

La denuncia è che molti studi sull'esito della psicoterapia costituiscono una ricerca "analogica". Poiché sottovalutiamo la diversità biologica, non riusciamo a riconoscere che la maggior parte della ricerca sui farmaci si applica anche alla popolazione clinica solo per analogia. Non sappiamo se ci sono pazienti per i quali 25 milligrammi di trazodone sono una dose fisiologicamente attiva.

Pochi studi iniziano in quella che è la più difficile delle arene di ricerca, l'ufficio del medico. L'inchiesta occasionale che cerca di spiegare il comportamento di prescrizione dei medici spesso finisce nel prestare supporto al "MD locale". Ricordo Mitchell Balter, poi al NIMH, che difende la pratica tuttofare di somministrare benzodiazepine a pazienti depressi. La maggior parte non diventa dipendente, e molti sentono e funzionano meglio, sia perché erano ansiosi di cominciare o perché "ansiolitici" hanno effetti antidepressivi nelle popolazioni giuste. Prescrivere il Valium è qualcosa che evito, ma Balter mi ha convinto che si può essere troppo veloci per giudicare chi lo prescrive; possono vedere i pazienti depressi migliorare sul farmaco.

Il Valium rimane fuori moda, ma a volte la moda accademica torna indietro per soddisfare le abitudini del professionista. Oggi, se un paziente depresso arriva nel tuo ufficio in anfetamina, sai che ha visto o un medico locale che è "seriamente fuori dal mondo" o un consulente sofisticato all'università. Nulla di ciò negava che le anfetamine fossero state prescritte negligentemente dalla professione medica; ma è un po 'uno shock scoprire che una pratica che una volta condannammo in modo tondo è riemersa come una parte indispensabile del nostro armamentario.

Abbiamo bisogno di più di studi occasionali e l'influenza della moda. Io, per esempio, vorrei sapere se la desipramina a basse dosi funziona per una popolazione di adulti con disturbo da deficit di attenzione; non ha mai funzionato per i miei pazienti. Voglio sapere quando sto prescrivendo il placebo. Il trazodone a basso dosaggio è una cosa, ma per quanto riguarda i neurolettici? Forse ogni pratica contiene un paziente lievemente ritardato che non può fare a meno di quattro o otto milligrammi di Trialfon, un alcolizzato in via di guarigione che scompensa senza dieci o 25 di Mellaril, un depressivo cronico che ricade a meno che non venga gettato un tocco di Stellazine nel mix. Qui i rischi a lungo termine sono più evidenti, anche se la distinzione tra placebo e farmaco attivo non è più facile da fare.

La medicina è l'arte del particolare; tuttavia, molti studi sono condotti, affrontiamo ogni paziente con incertezza. Ma sicuramente non sta chiedendo troppo alla comunità di ricerca di dedicare alcune risorse alla popolazione nei nostri uffici. Questo sforzo potrebbe iniziare in modo modesto, con l'istituzione da parte dell'Associazione Psichiatrica Americana di una rete di ricerca medica. Tuttavia, è difficile essere ottimisti riguardo alla probabilità di un grande cambiamento nel modo in cui vengono condotte le sperimentazioni sui farmaci. Nel frattempo è importante riconoscere che esiste una saggezza della stanza di consultazione e sospendere il nostro disprezzo per l'intervento occasionale che infrange gli standard accademici.

© Peter D. Kramer 1993, 2008