Il nuovo farmaco per la depressione, derivato dalla ketamina, è approvato

L’esketamina sarà presto disponibile per coloro che soffrono di depressione resistente al trattamento.

La FDA ha approvato esketamina per uso clinico in casi di depressione resistente al trattamento o depressione che non risponde a più di un farmaco antidepressivo.

L’esketamina è una molecola derivata dalla ketamina anestetica, che ha acquisito vapore come nuovo trattamento per la depressione. L’approvazione, che l’agenzia ha annunciato il 5 marzo, era ampiamente prevista dopo che un gruppo consultivo aveva raccomandato 14 a 2 a favore all’inizio di febbraio. Ma la decisione è significativa, dicono gli sviluppatori della droga, perché a differenza di altri antidepressivi sul mercato, l’esketamina agisce attraverso le vie del glutammato del cervello, rendendola il primo farmaco con un nuovo meccanismo d’azione approvato dalla FDA per curare la depressione in 30 anni.

Fonte: Motortion Films / Shutterstock

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“Questo promette davvero un trattamento completamente nuovo e diverso per molti pazienti”, dice David Hough, uno psichiatra che ha guidato gli studi clinici di esketamine per Janssen Pharmaceuticals, il braccio farmaceutico di Johnson e Johnson e lo sviluppatore del farmaco. “Tutti gli altri farmaci comunemente noti – SSRI, SNRI, ecc. – utilizzano percorsi monoaminergici, che [influenzano] serotonina, norepinefrina e dopamina. Ma questa è la prima che usa le vie del glutammato, che può essere responsabile della sua azione più rapida e di una risposta terapeutica più robusta. “Sia l’esketamina che la sua molecola genitrice, la ketamina, inibiscono i recettori NMDA nel cervello, il che causa un rapido aumento del glutammato del neurotrasmettitore e attivazione di un altro gruppo di recettori noti come AMPA. Sebbene il meccanismo d’azione nei casi di depressione non sia ancora del tutto chiaro, si pensa che l’attivazione di AMPA rafforzi le sinapsi nella corteccia frontale, un’area del cervello strettamente correlata all’umore e alla motivazione.

Due studi positivi di fase 3, insieme a tre studi che non hanno ottenuto risultati statisticamente significativi, sono stati presentati alla FDA come prova a favore di esketamina. In uno studio positivo, uno studio di efficacia a breve termine, oltre il 70% di 101 pazienti che hanno assunto esketamina ha riscontrato una riduzione del 50% o più dei sintomi della depressione, un miglioramento statisticamente significativo rispetto a un gruppo placebo.

Il secondo studio positivo è stato uno studio di prevenzione delle ricadute, progettato per determinare se l’esketamina abbia aiutato a mantenere la remissione dalla depressione nei pazienti che hanno risposto al farmaco. Dopo aver mostrato una risposta positiva, più di 700 pazienti sono stati randomizzati a continuare il farmaco oa passare a un placebo. “Se il farmaco non stava facendo nulla, non ci sarebbe stata alcuna differenza nel numero di recidive tra i due gruppi”, dice Hough. “Ma se il farmaco sta funzionando e sta mantenendo la remissione [dei pazienti], allora dovresti vedere un rapido aumento delle recidive nei pazienti che sono randomizzati al placebo. Questo è esattamente ciò che abbiamo visto: in totale, c’era un rischio maggiore del 50% di recidiva se si ritira il farmaco “.

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L’esketamina viene somministrata ai pazienti attraverso uno spray intranasale e verrà prescritta insieme ad un antidepressivo orale per integrare il programma di dosaggio settimanale o bisettimanale del farmaco. Poiché la sua sostanza madre, la ketamina, è usata come droga di strada e ha un potenziale noto di abuso, l’esketamina non sarà prescritta per i pazienti da portare a casa; invece, le dosi verranno somministrate in uno studio medico e i pazienti saranno monitorati per un breve periodo per potenziali effetti collaterali (che possono includere dissociazione, lievi allucinazioni o un aumento della pressione sanguigna). La ketamina stessa, che viene tipicamente infusa per via endovenosa, non è approvata dalla FDA per la depressione, il che significa che l’assicurazione raramente la copre quando viene usata off-label per questo scopo. L’approvazione ufficiale di Esketamine significa che sarà coperto dalla maggior parte dei piani assicurativi, dice Hough, e quindi rischia di costare molto meno di tasca propria della ketamina endovenosa. (Un giro di infusioni di ketamina può costare più di qualche migliaio di dollari.)

All’inizio del processo di approvazione, l’esketamina è stata designata dalla FDA come una “terapia rivoluzionaria”, indicante una seria necessità insoddisfatta e una prova precoce convincente a favore del farmaco. È stato inoltre assegnato un esame prioritario, afferma Hough, che ha accorciato il processo di approvazione da 12 mesi a sei e ha consentito a Janssen “l’accesso anticipato e più rapido e frequente alla FDA, per domande e preoccupazioni, se vogliamo ulteriori consigli e indicazioni”.

Inoltre, l’approvazione è stata considerata quasi del tutto garantita dopo che un comitato consultivo della FDA – composto da accademici, sostenitori dei pazienti e altri esperti indipendenti dalla stessa FDA – si è riunito all’inizio di febbraio e ha raccomandato che i benefici dell’approvazione del farmaco superassero il rischi.

“L’approvazione di esketamina sarà un evento sentinella per i pazienti con depressione”, dice Walter Dunn, uno psichiatra dell’UCLA che ha prestato servizio nel panel e ha raccomandato l’approvazione di esketamina. I pazienti con insorgenza rapida del farmaco possono iniziare a vedere il miglioramento dei sintomi in un numero di ore, invece che in giorni o settimane, e la sua apparente capacità di aiutare a mantenere la remissione è stata accreditata come il maggior fattore nella sua decisione. “I risultati di rapida insorgenza ed efficacia nella depressione resistente al trattamento non sono stati sorprendenti, data la nostra esperienza con l’uso off-label di IV ketamina”, aggiunge. “Ciò che era meno chiaro – e di significativa importanza – è stato che i pazienti che hanno migliorato l’esketamina potrebbero rimanere a lungo senza depressione con esketamine”. Lo studio di prevenzione delle ricadute fornisce prove per tale risultato, afferma.

Julie Zito, un professore di farmacia presso l’Università del Maryland, era uno dei due membri del gruppo che hanno votato no. Le sue preoccupazioni, afferma, erano correlate alla forza complessiva delle prove: solo due dei cinque studi di fase 3 sottoposti alla FDA hanno ottenuto risultati positivi, sebbene Hough sostenga che gli studi negativi sono un evento comune nella ricerca antidepressiva, così come possibili pericoli di approvare un farmaco con un noto potenziale di abuso.

“Sono preoccupato per gli effetti dissociativi. Sembrano molto seri “, dice. “Non posso immaginare che non ci siano conseguenze per aver avuto una brutta esperienza di allucinazione, confusione o mancanza di consapevolezza di ciò che ci circonda. E quando parli di alcuni individui che hanno un impulso al suicidio, allora comincio a preoccuparmi: cosa succede quando il farmaco non li sta aiutando? ”

Sei morti si sono verificati durante gli studi di fase 3, tre dei quali erano il risultato del suicidio. Poiché le morti sono avvenute più di una settimana – e in un caso, quasi tre settimane – dopo l’ultima dose di esketamina dei pazienti, i ricercatori sostengono che il farmaco sarebbe stato fuori dal sistema, e quindi probabilmente non ha avuto alcun effetto sulle loro decisioni di uccidersi. Zito trova le morti preoccupanti, dice, e non è pronta ad accettare che l’esketamina non possa aver avuto un ruolo.

Si preoccupa anche della mancanza di dati a lungo termine e di dimensioni del campione comprendenti solo poche centinaia di pazienti in ambienti clinici altamente controllati. “C’erano piccoli N e brevi esposizioni nelle prove, oltre a risultati contraddittori tra le cinque prove”, dice. “Alla fine, sappiamo poco sull’effetto generale delle popolazioni trattate in comunità”.

Nonostante ciò che considera deboli evidenze, ammette che le difficoltà di convivere con una depressione resistente al trattamento possono rendere i pazienti inclini a provare comunque l’esketamina, specialmente se la sua potenziale approvazione e l’uso della ketamina in generale sono stati ampiamente pubblicizzati. “Il pubblico non è sempre adeguatamente informato sui benefici e sui rischi e le informazioni promozionali [possono essere] un problema a riguardo”, afferma. “Alcune persone che hanno bisogno di aiuto assumono rischi elevati perché hanno bisogno di aiuto – non comprendendo appieno la relazione rischio / beneficio”.

Hough dice che Janssen ha lavorato con la FDA per creare strategie di valutazione e mitigazione del rischio, o REMS, concepite per farmaci che hanno effetti collaterali potenzialmente gravi o un alto rischio di abuso. “Abbiamo un REMS in atto, abbiamo molti dati di sicurezza a lungo termine, abbiamo dati di dosaggio molto precisi”, dice. Nonostante le riserve di alcuni membri del panel, sostiene che le prove a favore dell’esketamina sono più robuste di quelle della ketamina per via endovenosa, che è già ampiamente utilizzata. “È sempre una questione di opinione e giudizio, ma il consenso travolgente [del panel] è stato che abbiamo soddisfatto i criteri”, aggiunge.

Esketamine, che sarà venduto con il marchio Spravato, dovrebbe essere presto disponibile per i pazienti, afferma Greg Panico, un portavoce di Janssen. “Lavoreremo rapidamente dopo l’approvazione per istruire e certificare i centri che desiderano somministrare Spravato, che può includere cliniche, centri di salute mentale della comunità, ospedali o sistemi sanitari integrati, per monitorare in modo appropriato la somministrazione del farmaco e rispondere alle esigenze dei pazienti”.

Anche se è stata concessa l’approvazione solo per la depressione resistente al trattamento, la FDA ha anche esaminato l’esketamina come un potenziale metodo per ridurre la suicidalità nei pazienti a rischio imminente di suicidio, afferma Hough; quelle prove di Fase 3 sono in corso. Janssen potrebbe anche presto esplorare l’efficacia di esketamina in altri disturbi dell’umore, incluso il disturbo bipolare, ma tali piani non sono ancora stati annunciati formalmente.