Gli antidepressivi funzionano? Sì, No, e di nuovo Sì!

Più sei depresso, più è probabile che trarrai beneficio dagli antidepressivi

Malinconia, Edvard Munch (circa 1895)

Fonte: dominio pubblico

Gli antidepressivi funzionano davvero? Questa è stata una questione controversa sin dalla pubblicazione del 2008 di uno studio del dott. Irving Kirsch e dei suoi colleghi che ha concluso che c’erano “poche prove a supporto della prescrizione di farmaci antidepressivi a tutti i pazienti più depresso”. Ma ora un nuovo studio, appena pubblicato su The Lancet questa settimana, indica che sì, gli antidepressivi lavorano per il trattamento della depressione, dopo tutto. ²

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Con conclusioni apparentemente diverse, come spesso accade nella ricerca scientifica, dovremmo semplicemente lasciare che i risultati si annullino a vicenda e credono in ciò che vogliamo credere? Ovviamente no. Invece, mentre cerchiamo di dare un senso ai dati, esaminiamo entrambi gli studi tenendo conto di dove potrebbero essere diversi e dove potrebbero effettivamente supportare la stessa conclusione.

Lo studio del 2008 condotto dal dott. Kirsch e colleghi è stato una meta-analisi di 35 studi randomizzati e controllati (RCT) di antidepressivi presentati alla Food and Drug Administration (FDA). L’approvazione della FDA richiede in genere almeno due studi “positivi” che dimostrino l’efficacia (nel caso della depressione, definita come almeno una riduzione del 50% dei sintomi) di un farmaco rispetto al placebo. Sapendo che i farmaci approvati dalla FDA hanno raggiunto questa soglia di prova, sembrerebbe un gioco da ragazzi credere che gli antidepressivi, fedeli al loro nome, siano in realtà antidepressivi (sebbene possano anche aiutare in altre condizioni psichiatriche come i disturbi d’ansia).

Tuttavia, è importante capire che mentre sono richiesti due studi positivi per l’approvazione della FDA, ci possono essere, e spesso sono, altri studi “negativi” che non riescono a dimostrare che la superiorità rispetto al placebo. E in generale, gli studi positivi sono pubblicati in articoli di riviste e inseriti in pubblicità farmaceutiche, mentre gli studi negativi hanno meno probabilità di essere accettati per la pubblicazione su riviste e spesso non vengono neppure presentati. Questo “bias di pubblicazione” contribuisce a dare l’impressione generale che i farmaci siano più efficaci di quanto non siano in realtà, ³ sebbene si debba notare che questa stessa sopravvalutazione è stata dimostrata anche per la psicoterapia nel trattamento della depressione. ⁴ Al fine di superare questo pregiudizio, la meta-analisi del Dr. Kirsch ha incluso tutti gli studi, sia positivi che negativi, per i sei “nuovi” antidepressivi approvati dalla FDA tra il 1987 e il 1999. Con i risultati positivi e negativi misti di quelli studi, hanno trovato che nel complesso, i farmaci antidepressivi non erano migliori del placebo per la depressione da lieve a moderata.

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Sebbene all’epoca questa scoperta fosse ampiamente diffusa nella stampa popolare, fu spesso confusa con la conclusione che “non esiste alcun reale effetto antidepressivo sui farmaci”. In effetti, un libro del Dott. Marcia Angell ha estratto questa citazione direttamente dal libro del Dr. Kirsch, The New Drugs of the Emperor: Exploding the Antidepressant Myth . Quelli desiderosi di colpire gli antidepressivi hanno continuato a correre su questa affermazione da allora.

Come sempre però, il diavolo è nei dettagli. Lo studio del dott. Kirsch non ha mostrato tanto che gli antidepressivi non funzionano, ma piuttosto che i placebo spesso funzionano altrettanto bene quando la persona che li assume è arruolato in uno studio di ricerca e ha solo sintomi depressivi lievi o moderati. Ciò non dovrebbe sorprendere quando ricordiamo, come ho spiegato in un precedente post sul blog intitolato “The Healing Power of Placebos: Fact or Fiction?”, Che i placebo non sono semplicemente “pillole di zucchero” (in realtà, non lo sono persino le pillole di zucchero). Negli RCT, i placebo rappresentano tutti gli interventi offerti in uno studio di ricerca (ad es. Valutazione psichiatrica, terapia di supporto, compensi monetari, ecc.) Oltre al farmaco attivo, insieme al potere della convinzione che si possa assumere il farmaco attivo. Inoltre, i soggetti arruolati in sperimentazioni cliniche per la depressione sono quasi sempre pazienti esterni con forme più lievi di depressione, ed è stato dimostrato che la risposta al placebo negli studi clinici è aumentata sostanzialmente durante il periodo di tempo compreso tra il 1980 e il 2000. ⁵

Quindi, quello che lo studio di Kirsch ha veramente dimostrato è che per i pazienti con depressione lieve e moderata, gli antidepressivi non aggiungevano molto a interventi di supporto. Una successiva rianalisi dei dati di Kirsch, utilizzando una diversa soglia metodologica di “dimensione dell’effetto” per determinare la significatività statistica, ha convenuto che gli antidepressivi non erano migliori del placebo per la depressione lieve, ma hanno scoperto che erano superiori al placebo per depressione moderata. ⁶

In particolare, lo studio del dott. Kirsch ha concluso che gli antidepressivi avevano più probabilità di funzionare meglio del placebo per la depressione grave, sostenendo la possibilità che la depressione lieve e la grave depressione grave fossero due cose fondamentalmente diverse. La depressione maggiore, o quella che si chiamava la malinconia, non è semplicemente sentirsi depressi o giù nelle discariche nel contesto di eventi della vita come la fine di una relazione, la morte di una persona cara o la perdita di un lavoro. È una sindrome, o una costellazione di sintomi concomitanti, che include non solo l’umore depresso, ma caratteristiche “neurovegetative” come l’insonnia, la perdita di appetito, il sentirsi prosciugato di energia e l’incapacità di godersi le cose che tipicamente ci rendono felici. Per quelli con sintomi come questi che persistono nonostante gli interventi di supporto, gli antidepressivi sono parte integrante del trattamento insieme alla psicoterapia.

Passiamo al nuovo studio pubblicato su The Lancet questa settimana dal dott. Andrea Cipriani e colleghi. Questa meta-analisi aveva una portata molto più ampia rispetto allo studio del Dr. Kirsch, inclusi 522 studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo su 21 diversi antidepressivi, compresi alcuni non disponibili qui negli Stati Uniti, così come due antidepressivi “vecchi”, i farmaci triciclici amitriptilina e clomipramina. Sulla base della loro analisi degli studi clinici raggruppati, inclusi gli studi positivi e negativi presentati alla FDA, tutti i 21 antidepressivi hanno dimostrato un’efficacia superiore nel trattamento della depressione rispetto al placebo.

Perché la differenza nelle conclusioni tra gli studi del dott. Kirsch e del dott. Cipriani? In primo luogo, quando si tratta di meta-analisi, le dimensioni contano. Rispetto allo studio del Dr. Kirsch di soli 6 farmaci e di poco più di 5000 pazienti, lo studio del dott. Cipriani ha incluso oltre 100.000 pazienti in modo tale che sia la più grande meta-analisi degli RCT antidepressivi eseguita fino ad oggi. Rappresenta quindi il set di dati più completo fino ad oggi su cui basare le conclusioni sull’efficacia degli antidepressivi.

In secondo luogo, va notato che i due studi del Dr. Kirsch e del Dr. Cipriani sono difficilmente le uniche meta-analisi che hanno mai esaminato l’efficacia degli antidepressivi. Altri studi, ad esempio, hanno rafforzato la conclusione del dott. Kirsch che gli antidepressivi sono più efficaci rispetto al placebo quando la depressione è più grave, ^7,8 mentre osserva che è la risposta al placebo, non la risposta antidepressiva, che varia e viene persa come gravità della depressione aumenta. ⁹ A differenza dello studio del Dr. Kirsch che ha esaminato intenzionalmente le differenze nella risposta al trattamento in base alla gravità della depressione di base, lo studio del dott. Cipriani non ha esaminato i risultati in questo modo, ma ha trovato superiorità generale antidepressiva attraverso gli studi clinici raggruppati per ciascuno dei 21 diversi antidepressivi. È possibile che lo studio abbia stratificato i pazienti per gravità depressiva, avrebbe trovato risultati simili a quelli della meta-analisi del Dr. Kirsch.

Per gli inevitabili oppositori tentati di respingere gli studi basati sulle affermazioni che tutti i ricercatori di farmaci psichiatrici sono shills farmaceutici, il lavoro del dott. Cipriani per questo studio è stato supportato dall’Istituto nazionale per la ricerca sanitaria senza alcun compenso dichiarato dall’industria farmaceutica. E a differenza dei risultati di questo studio, ricerche simili condotte dal suo gruppo di ricerca non hanno dimostrato alcun chiaro vantaggio per gli antidepressivi nel trattamento di bambini e adolescenti con depressione. ¹⁰ Infine, uno dei suoi coautori, il dott. John Ioannidis della Stanford University, è stato un critico vocale dell’antidepressivo in passato. ¹¹ Quindi, questo è difficilmente il lavoro dei ricercatori con un programma pro-medicazione.

Guardando oltre le differenze nei risultati comuni di entrambi gli studi, cosa possiamo “portare a casa” dalla ricerca? Gli antidepressivi non funzionano se non si ha la depressione. Ma se lo fai, sono più propensi a lavorare, più sei depresso rispetto alla sola terapia di supporto. Collegando questa conclusione ad altri risultati della ricerca, gli antidepressivi possono essere sovraprescritti all’estremità lieve dello spettro depressivo quando i pazienti sono tristi, ma in realtà non hanno una depressione maggiore. Ma per i pazienti con depressione grave, gli antidepressivi sono spesso prescritti.

Gli antidepressivi non sono “pillole felici”, hanno effetti collaterali che vanno dal preoccupante al pericolo di vita, e non dovrebbero essere distribuiti come caramelle, ma per i pazienti che lottano contro la depressione e la malinconia, possono essere dei salvavita.

Riferimenti

1. Kirsch I, Diacono BJ, Huedo-Medina TB, et al. Gravità iniziale e benefici antidepressivi: una meta-analisi dei dati presentati alla Food and Drug Administration. PLoS Medicine 2008; 5 (2): e45.

2. Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G, et al. Efficacia comparativa e accettabilità di 21 farmaci antidepressivi per il trattamento acuto degli adulti con disturbo depressivo maggiore: una revisione sistematica e una meta-analisi di rete. The Lancet 2018. online all’indirizzo: http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(17)32802-7/fulltext

3. Turner EH, Matthews AM, Linardatos E, et al. Pubblicazione selettiva di studi antidepressivi e sua influenza sull’apparente efficacia. New England Journal of Medicine 2008; 358: 252-260.

4. Driessen E, Hollon SD, Bockting CLH, et al. Il bias di pubblicazione gonfia l’apparente efficacia del trattamento psicologico per il disturbo depressivo maggiore? Una revisione sistematica e una meta-analisi degli studi finanziati dagli Stati Uniti. PloS ONE 10 (9): e0137864.

5. Risposta di Walsh BT, Seidman SN, Sysko R, Gould M. Placebo negli studi sulla depressione maggiore: variabile, sostanziale e in crescita. JAMA 2002; 287: 1840-1847.

6. Vohringer PA, Ghaemi SN. Risolvere la domanda di efficacia antidepressiva: dimensioni degli effetti nel disturbo depressivo maggiore. Clinical Therapeutics 2011; 33: B49-B61.

7. Khan A, Leventhal R, Khan SR et al. Gravità della depressione e risposta agli antidepressivi e al placebo: un’analisi del database di Food and Drug Administration. Journal of Clinical Psychopharmacology 2002; 22: 40-45.

8. Fournier JC, DeRubeis RJ, Hollon SD, et al. Effetti dei farmaci antidepressivi e gravità della depressione: una meta-analisi del livello del paziente. JAMA 2010; 303: 47-53.

9. Fountoulakis KN, Moller HJ. Farmaci antidepressivi e risposta nel gruppo placebo: il vero problema sta nella nostra comprensione del problema. Journal of Psychopharmacology 2012; 26: 744-750.

10. Cipriani A, Zhou X, Del Giovane C, et al. Efficacia comparativa e tollerabilità degli antidepressivi per il disturbo depressivo maggiore nei bambini e negli adolescenti: una meta-analisi di rete. The Lancet 2016; 388: 881-890.

11. Ioannidis JPA. Efficacia degli antidepressivi: un mito basato sull’evidenza costruito da un migliaio di studi randomizzati? Filosofia, etica e scienze umane in medicina 2008; 03:14.