Imprinting e Epigenetics of the Brain and Sleep

Secondo l' Annual Review of Neuroscience del 2016, "il cervello è emerso come principale bersaglio dell'imprinting genomico, generando un grande interesse su come questa regolazione epigenetica fornisce un controllo trascrizionale stabile dello sviluppo e del comportamento neuronale". Gli autori aggiungono "l'importanza dell'imprinting" i geni nella funzione cerebrale sono evidenziati dalle devastanti condizioni neurologiche e comportamentali "derivanti da mutazioni nei geni in questione.

Fonte: C.Badcock

Come osserva questa recensione, l'imprinting (l'espressione di un gene da una sola copia genitoriale piuttosto che dall'altra) è la chiave per due, altrimenti sindromi apparentemente non connesse: Prader-Willi e Angelman. La sindrome di Prader-Willi deriva dalla perdita di una serie di geni paternamente espressi sul cromosoma 15. La sindrome di Angelman è legata al modello opposto di imprinting e ai sintomi diametralmente opposti (a sinistra).

Tra queste differenze diametriche c'è la scoperta che mentre i bambini Angelman sono svegli e iperattivi, quelli di Prader-Willi sono assonnati e letargici (qualcosa che si adatta al modello di conflitto dell'imprinting se si vede il primo come la peggiore paura di ogni madre e il secondo come più preferibile a sua). Inoltre, come sottolinea un altro studio recente,

I geni impressi svolgono un ruolo cruciale nella placenta e nello sviluppo prenatale e, dopo la nascita, hanno dimostrato di controllare importanti funzioni metaboliche e fisiologiche (ad esempio la termogenesi) e processi comportamentali e cognitivi. I geni impressi hanno ruoli importanti durante il periodo perinatale, che è una finestra temporale cruciale nello sviluppo, per la formazione e l'integrazione di tutti i sistemi biologici, compreso il controllo omeostatico del sonno e la formazione dell'orologio interno (circadiano).

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Questo autore conclude: "Presi insieme, questi risultati indicano che entrambi i geni imprigionati dalla madre e dal padre controllano in modo significativo il sonno REM, che può verificarsi attraverso il controllo delle variazioni circadiane della termoregolazione." In effetti, vi è anche la prova che l'imprinting può influenzare il principale concomitante psicologico del sonno REM, o del movimento oculare rapido, sognando: quando i centri cerebrali sono attivi nei sogni in cui i geni paterni sono espressi preferenzialmente, come l'ipotalamo e l'amigdala, emergono impulsi aggressivi da parte del sognatore. Tuttavia, quando i centri cerebrali prevalentemente materni sono attivati ​​nel sognare come il proencefalo e la neo-corteccia, gli impulsi aggressivi sono inibiti e quelli cooperativi e pro-sociali espressi. *

Come ho anche sottolineato in un recente post, Igf2 è il classico gene impresso, che codifica per il fattore di crescita insulino-2 (IGF2) e rappresenta iconicamente l'interesse personale genetico del padre per il consumo di risorse materne da parte della prole durante la gestazione e la crescita essendo espresso paternamente. E proprio come graficamente, Igf2r maternamente espresso nei topi lo contraddice, come illustrato in un altro post. Infatti, come osserva l'articolo sulla revisione annuale , la regolazione del peso degli adulti mediante geni improntati implica generalmente geni espressi per via materna che contribuiscono alla riduzione del peso in funzione del tasso metabolico e dell'assunzione di cibo, mentre i geni espressi paternamente contribuiscono all'aumento di peso. Tuttavia, l'IGF2 è espresso da entrambe le copie dei genitori nel plesso coroideo del cervello e nei compartimenti vascolari ed è preferenzialmente materno espresso in altre regioni del cervello le cui dimensioni superiori possono essere fondamentali per le loro interazioni con il cervello limbico ampiamente prescritto da paternità, come ho spiegato nello stesso post.

Né il ruolo di Igf2 è limitato al controllo della crescita. Dopo aver acquisito una memoria, rimane labili per diverse ore durante il consolidamento. Nell'ippocampo di ratto, l'IGF2 aumenta nelle ore successive all'allenamento, che è necessario per il consolidamento della memoria. Inoltre, la somministrazione di questo ormone della crescita dopo l'allenamento migliora il consolidamento della memoria. Il recupero della memoria entro pochi giorni dall'apprendimento lo riporta a uno stato labili, consentendo il suo consolidamento, che viene anche migliorato dall'amministrazione di IGF2. IGF2 promuove anche la neurogenesi degli adulti ed è down-regolato negli animali che manifestano comportamenti depressi dopo stress cronico. Significativamente, la sovraespressione di IGF2 nel giro dentato inverte questi comportamenti.

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Come notano gli autori,

Le cellule staminali neurali (NSC) della zona ventricolare proliferano asimmetricamente per produrre neuroni differenziati o glia o per generare cellule progenitrici intermedie (IPC), che si dividono ulteriormente simmetricamente per produrre IPC o neuroni (…). Le decisioni del destino NSC sono altamente regolate da geni impressi attraverso intricate vie di controllo.

Il sistema dopaminergico a metà del cervello svolge un ruolo fondamentale nel controllo e nella modulazione di comportamenti emotivi, motivazionali e cognitivi e di movimenti volontari. Lo sviluppo di questo sistema è mirato in particolare ai geni impressi. Nel cervello in via di sviluppo, la migrazione neuronale verso siti appropriati è essenziale per stabilire un'identità corretta e connettività funzionale. Come gli autori spiegano in dettaglio, questo è mediato da processi cellulari che sono fortemente influenzati dall'imprinting genomico. Ad esempio, l'assenza del gene Peg3 espresso paterno determina un aumento dell'apoptosi (morte cellulare programmata) nelle regioni del proencefalo, dello striato, dell'amigdala e dell'ipotalamo. Come commentano gli autori, "queste anomalie variano tra maschi e femmine, suggerendo che la funzione Peg3 regola l'instaurarsi di dimorfismi sessuali".

Fenotipi di topo influenzati da geni impressi. Sono elencati i geni associati a specifici fenotipi metabolici, sociali, emotivi e cognitivi. I geni espressi preferenzialmente dall'allele materno e paterno appaiono rispettivamente in rosso e blu. I geni impressi fortemente distorti e monoallelamente espressi sono in grassetto. Le linee con punte di freccia e estremità dentellate indicano rispettivamente la stimolazione e l'inibizione del fenotipo dato, mentre le linee con estremità quadrate indicano funzioni che non possono essere definite come miglioramento o riduzione.

Fonte: Perez JD, et al. 2016, Annu. Rev. Neursci. 39: 347-84

Come illustra la figura sopra, studi su mutanti di topo e disturbi umani hanno scoperto il vasto significato dell'imprinting genomico nel cervello postnatale, includendo tutte le funzioni neurali dell'adulto essenziale da elementi chiave della trasmissione sinaptica e della plasticità al controllo dell'equilibrio energetico e del metabolismo, come bene come comportamenti emotivi, sociali e cognitivi. La trasmissione sinaptica è alla base della propagazione delle informazioni in tutto il cervello e dirige il corretto cablaggio dei circuiti neuronali. I geni multipli impressi partecipano alla trasmissione di base e alle modifiche dipendenti dall'attività dell'eccitabilità neuronale. Infatti, l'imprinting genomico gioca un ruolo chiave nella regolazione della crescita e dell'equilibrio energetico durante lo sviluppo embrionale e placentare, così come nei tessuti non neuronali. In definitiva, il cervello controlla l'equilibrio energetico e il metabolismo dell'intero organismo, e questa funzione omeostatica viene eseguita principalmente dall'ipotalamo, che rileva gli stati di energia interna e orchestra le risposte viscerali.

Geni monoallelici e parzializzanti nel topo. (a) Aumento cumulativo del numero di geni impressi riportati in letteratura.

Fonte: Perez JD, et al. 2016, Annu. Rev. Neursci. 39: 347-84

Come mostra l'ulteriore figura a sinistra, il numero di geni impressi scoperti aumenta in continuazione. Ma come questo commento di revisione, l'imprinting genomico è ora visto come un continuum dal classico controllo di un genitore ad un estremo a un'espressione di parentela debolmente distorta dall'altro. Questo ha senso in considerazione del fatto che le analisi genetiche dei difetti comportamentali e neurologici evidenziano che lo sviluppo e la funzione normali del cervello richiedono una regolazione fine dei dosaggi genetici, così che anche piccole deviazioni possono disturbare l'equilibrio delle vie biologiche che controllano, portando a colpire disfunzioni neurali, come esemplificato dalle sindromi di Angelman e Prader-Willi di cui sopra.

Qualsiasi altra cosa si possa dire, queste revisioni contribuiscono notevolmente a stabilire l'affermazione fondamentale che l'imprinting genomico è un fattore chiave nel sonno e nello sviluppo del cervello, sia normale che patologico.

(Grazie a Amar Annus per tutto il suo aiuto con questo.)