Scarred DNA e How It Might Heal

Cosa rende la resilienza?

Dì che prendi due topolini apparentemente simili e li umili. Uno diventa sottomesso e ansioso. L'altro continua a comportarsi normalmente. Cosa distingue i due?

I ricercatori hanno eseguito questo esperimento, prendendo piccoli topi normali e esponendoli a topi grandi e aggressivi in ​​un modello chiamato "sconfitta sociale". I topi sconfitti vengono quindi alloggiati vicino ai topi aggressivi. La maggior parte dei piccoli topi mostra segni di ansia, depressione e stato basso. Per il resto della loro vita, si rimanderanno anche ai topi con cui si erano fidanzati prima.

Ma alcuni dei piccoli topi non cambiano, anche dopo giorni di esposizione ai grandi bulli. E i piccoli topi – l'ansioso e l'imperturbabile – non sono solo simili, sono geneticamente identici.

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Naturalmente, i gemelli geneticamente identici non sono indistinguibili. Attraverso i capricci dello sviluppo molto precoce – il movimento casuale delle molecole, i cambiamenti relativi alla posizione nell'utero, le differenze nella nutrizione – al momento della nascita, i gemelli differiscono leggermente. I loro segmenti di DNA mostrano diversi livelli di attività.

Gli scienziati ora possono misurare queste differenze, usando chip di DNA di microarray che confrontano migliaia di geni, sezioni geniche o indicatori dell'attività genica. La ricerca mostra che i topi con la stessa sequenza di DNA su ciascun cromosoma sono epigeneticamente distinti.

L'epigenetica si riferisce all'espressione genica che deriva dall'esperienza. In un precedente post ho promesso di trasmettere un po 'di quello che avevo imparato sull'epigenetica in una sessione tenutasi nel recente incontro annuale della American Psychiatric Association. Molto di quanto riportato non era nuovo; i risultati dell'esperimento chiave sono stati pubblicati due anni fa in Nature Neuroscience, di Nadia Tsankova, che lavorava nel laboratorio di Eric Nestler presso l'Università del Texas Southwestern Medical Center di Dallas. Durante le riunioni, Nestler riferì sui successivi progressi.

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Quello che segue è materiale ragionevolmente difficile – in parte perché sto comprimendo informazioni complesse; in parte perché non sono un esperto in questo campo e quindi non ho la capacità di semplificare. (I lettori sono invitati a segnalare eventuali errori che ho commesso.) Se salti le frasi che non capisci, probabilmente otterrai il succo. Quindi ecco qui:

Guardando solo il DNA, sembriamo essere creature semplici. Rispetto ai vermi, i mammiferi hanno solo una volta e mezza il DNA. Ma una parte di ciò che ci rende distintivi (e roditori) è che abbiamo molte sequenze "spazzatura" o non codificante, dell'ordine di cento volte di più rispetto ai worm. Questo eccesso consente di piegare più DNA e le proteine ​​della cromatina associate che compongono i nostri cromosomi. Mostriamo alcuni geni in modo che i messaggeri possano attaccarli. Altri geni rimangono nascosti nelle pieghe.

In alcuni casi, questa espressione o repressione è regolata dall'attaccamento di piccole sostanze chimiche alle parti esposte del complesso del DNA – per i chimici del gruppo, attraverso la deacetilazione e la metilazione delle code dell'istone. Queste alterazioni influenzano se i geni sono attivi o dormienti.

Nel modello murino, la metilazione della coda dell'istone impedisce alla cellula di produrre fattori che consentono la creazione di nuove cellule e la formazione di nuove connessioni cellulari. Per coloro che hanno familiarità con la teoria della depressione del fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF) (la descrivo in Against Depression), la metilazione sopprime la produzione di BDNF e quindi agisce contro la resilienza.

Gli scienziati sapevano di guardare a questo processo perché quando hanno confrontato le matrici genetiche nei topi sconfitti e resilienti, i ricercatori hanno trovato differenze nella metilazione di una parte di un gene che regola la produzione di BDNF.

In teoria, se puoi prevenire o invertire la metilazione delle parti chiave del complesso del DNA, previeni gli effetti dell'intimidazione o rendi il topo timido di nuovo in grassetto. Gli antidepressivi convenzionali hanno questo effetto – quasi. Se trattate i topi intimiditi con l'imipramina, uno dei più vecchi antidepressivi, ottenete un ritorno della produzione di BDNF e, con esso, l'audacia normale. (Risultati simili in altri esperimenti si verificano con i nuovi antidepressivi, gli SSRI, come Paxil e Prozac.) Ma l'imipramina non cancella completamente il danno iniziale; invece, induce una compensazione neurochimica. A livello epigenetico, i topi trattati con antidepressivi recano ancora i segni della sconfitta sociale.

E il cambiamento epigenetico potrebbe essere un cambiamento ereditario all'interno del cervello del topo. Quando il mouse crea nuove cellule nervose, anche loro avranno il DNA piegato in una forma che sostiene la timidezza. La sconfitta sociale è un cambiamento ambientale che ha un effetto genetico – all'interno del dato topo, sebbene, ovviamente, non nel suo sperma o uova. L'esperienza iniziale sembra segnare il cervello per sempre.

Durante le riunioni, Nestler e altri hanno riferito sui tentativi di indurre più effetti antidepressivi diretti (o anti-timidezza). Invece di imipramina, i ricercatori hanno esaminato gli "inibitori della deacetilazione dell'istone (HDAC)". Alcuni di questi farmaci sono usati nel trattamento del cancro. Alcuni farmaci psichiatrici, come l'acido valproico (Depakote), usati nel disturbo bipolare, sono anch'essi inibitori di HDAC. Ma alcuni degli inibitori dell'HDAC infusi nel cervello dei topi sono adattati al danno specifico indotto dalla sconfitta sociale. Gli inibitori dell'HDAC sembrano funzionare come antidepressivi e, in alcuni casi, in modo più efficace rispetto ai farmaci convenzionali; in particolare, la combinazione di Prozac e di un inibitore HDAC è stata più restitutiva rispetto al solo Prozac. Diretti cambiamenti genetici (attraverso i geni introdotti tramite virus) possono avere risultati simili, creando topi resilienti.

Ho scritto a lungo sulla frustrazione della psichiatria che per decenni non abbiamo visto un approccio al trattamento della depressione veramente nuovo, che va oltre i neurotrasmettitori. La ricerca epigenetica punta verso una nuova direzione, guardando all'interno della cellula e anche oltre il gene, verso una modulazione genetica abbastanza semplice – l'addizione o la sottrazione di una sostanza chimica in uno o due siti.

È una lunga strada da droghe o geni infusi nel cervello dei topi per interventi che potrebbero funzionare negli esseri umani. Ma gli studi epigenetici suggeriscono un modello originale di danno sociale, mostrando come le avversità potrebbero raggiungere il cervello e cicatrizzare il gene all'interno della cellula nervosa. La ricerca indica anche un futuro emozionante dal punto di vista medico, seppure eticamente complesso, in cui una persona traumatizzata potrebbe essere riportata allo stato neurobiologico dei suoi gemelli elastici.

Questo è tutto per ora. Spero di pubblicare post successivi e più brevi che chiariscano la prospettiva epigenetica sul funzionamento normale e sulla malattia mentale.