I neuroni di Purkinje sviluppati a laboratorio aiutano a decodificare alcuni misteri dell’autismo

La ricerca di Harvard fornisce indizi sull’autismo e sulle cellule di Purkinje nel cervelletto.

Questo neurone di Purkinje è stato derivato da pazienti con sclerosi tuberosa e proprietà modello della malattia a livello cellulare e molecolare. Sundberg e colleghi hanno dapprima creato cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC) dalle cellule del sangue o dalle cellule della pelle dei pazienti, quindi le hanno differenziate in cellule progenitrici neurali e infine in cellule di Purkinje.

Fonte: per gentile concessione di Maria Sundberg, PhD, Sahin Laboratory, Boston Children’s Hospital

I ricercatori della Harvard Medical School stanno coltivando i neuroni di Purkinje in laboratorio e stanno portando alla luce nuovi indizi sul disturbo dello spettro autistico (ASD). Un nuovo studio del Sahin Lab del Boston Children’s Hospital identifica diverse caratteristiche riscontrate nelle cellule di Purkinje coltivate in laboratorio che possono aiutare a spiegare come si sviluppa l’ASD a livello cellulare e molecolare. Questi risultati sono stati pubblicati il ​​15 febbraio 2018 nella rivista Molecular Psychiatry .

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C’è una crescente serie di prove che collegano l’autismo e le disfunzioni del cervelletto (in latino “piccolo cervello“) nella prima infanzia. Tuttavia, fino a poco tempo fa, i meccanismi molecolari alla base di questi deficit cerebellari a livello cellulare sono rimasti enigmatici. (“Cerebellar” significa “di o relativo al cervelletto”).

Ciò che rende il nuovo studio di Mustafa Sahin e del suo team all’HMS rivoluzionario è che hanno usato la tecnologia delle cellule staminali per creare cellule di Purkinje cerebellare da pazienti con una sindrome genetica chiamata complesso di sclerosi tuberosa (TSC). I pazienti con TSC mostrano spesso tratti di tipo ASD. Ad esempio, le autopsie di pazienti che hanno sofferto di TSC o ASD rivelano una drastica riduzione delle cellule di Purkinje rispetto alla popolazione generale.

Nel 2012, il Sahin Lab ha creato un modello murino che ha eliminato il gene TSC (Tsc1) nelle cellule di Purkinje. Studi successivi hanno rivelato deficit sociali e altri comportamenti simili all’ASD in questi topi. Per la loro ultima ricerca, Sahin e il suo team hanno voluto condurre uno studio sull’uomo attraverso la crescita di cellule di Purkinje derivate da pazienti con TSC che mostravano tratti ASD-like insieme a un gruppo di controllo.

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“Sul piano dello sviluppo, i neuroni derivati ​​da cellule staminali sono vicini allo stato fetale, ricapitolando la differenziazione precoce delle cellule”, ha spiegato in una dichiarazione Maria Sundberg, il primo autore del documento.

Quando Sundberg et al. rispetto alle cellule di Purkinje cresciute in laboratorio derivate da persone non affette (genitori o controlli di genere) con cellule di quelli con una mutazione TSC, hanno trovato anomalie strutturali nei dendriti e compromissione dello sviluppo sinaptico.

“Abbiamo visto dei cambiamenti”, ha detto Sahin. “Le cellule sono più grandi e sparano meno delle cellule di controllo – esattamente ciò che vediamo nel modello del topo.” L’analisi dettagliata del team di ricerca delle cellule di Purkinje derivate dall’uomo ha anche mostrato un’attivazione eccessiva di un percorso di crescita cellulare chiamato mTOR e una ridotta produzione di due proteine ​​importanti per la comunicazione neurone-neurone.

Infine, quando i ricercatori hanno confrontato specifici geni “attivati” nelle cellule di Purkinje da pazienti TSC, hanno inaspettatamente scoperto che queste cellule di Purkinje derivate dal paziente mostravano una ridotta produzione di FMRP, una proteina associata alla sindrome di X fragile. “Queste condizioni possono avere un percorso a valle comune”, ha detto Sahin.

L’ultimo studio del Sahin Lab è significativo perché rappresenta la prima volta che i ricercatori hanno creato cellule di Purkinje cresciute in laboratorio utilizzando cellule staminali dei pazienti TSC. In studi futuri, Sahin e il suo team pianificano di generare un numero maggiore di cellule derivate dal paziente provenienti da varie coorti nel tentativo di scoprire ulteriori indizi sul legame tra autismo, cellule di Purkinje e il misterioso cervelletto.

È interessante notare che un altro studio del febbraio 2018 condotto da neuroscienziati dell’Università di Tokyo ha identificato una molecola derivata da cellule di Purkinje nel cervelletto chiamata “progranulina” che rafforza la fibra rampicante più forte e contrasta la potatura delle sinapsi che normalmente si verifica nel cervello dopo la nascita. Per ulteriori informazioni, “Molecule in Cerebellum Spurs Brain Cell Winners and Losers”.

Riferimenti

Maria Sundberg, Ivan Tochitsky, David E. Buchholz, Kellen Winden, Ville Kujala, Kush Kapur, Deniz Cataltepe, Daria Turner, Min-Joon Han, Clifford J. Woolf, Mary E. Hatten, Mustafa Sahin. “Le cellule di Purkinje derivate da pazienti TSC mostrano ipoeccitabilità e deficit sinaptici associati a livelli di FMRP ridotti e invertiti dalla rapamicina.” Molecular Psychiatry (pubblicato online: 15 febbraio 2018) DOI: 10.1038 / s41380-018-0018-4

Naofumi Uesaka, Manabu Abe, Kohtarou Konno, Maya Yamazaki, Kazuto Sakoori, Takaki Watanabe, Tzu-Huei Kao, Takayasu Mikuni, Masahiko Watanabe, Kenji Sakimura e Masanobu Kano. “La segnalazione retrograda da Progranulina a Sort1 contrasta l’eliminazione della sinapsi nel cervelletto in via di sviluppo.” (Pubblicazione: 1 febbraio 2018) Neuron DOI: 10.1016 / j.neuron.2018.01.018